En studie av Pevonedistat hos personer med blodkreft eller solide svulster med nyre- eller leverproblemer

Inklusjonskriterier:

Alle deltakere:

1. Har forventet overlevelse på minst 3 måneder fra datoen for innmelding i studien.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.
3. Har kommet seg (det vil si grad <=1 toksisitet) fra de reversible effektene av tidligere kreftbehandling.
4. Protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) <=1,5 * øvre grense for normalområdet (ULN) ved screening eller innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

5. Egnet venetilgang for den studienkrevde blodprøvetakingen (det vil si PK-prøvetaking).

   For hematologiske maligniteter:

6. Tidligere ubehandlede hematologiske maligniteter er ikke egnet for induksjonsterapi.

7. Morfologisk bekreftet diagnose av MDS eller ikke-proliferativ CMML (det vil si med hvite blodlegemer [WBC] <13 000 /mcL) ved studiestart, basert på ett av følgende:

   Fransk-amerikansk-britisk (FAB) klassifikasjoner:

   • Refraktær anemi med overflødig blaster (RAEB), definert som å ha 5 % til 20 % myeloblaster i benmargen.
   • CMML med 10 % til 19 % myeloblaster i benmargen og/eller 5 % til 19 % blaster i blodet.

   ELLER

   Klassifikasjoner fra Verdens helseorganisasjon (WHO):

   • RAEB-1, definert som å ha 5 % til 9 % myeloblaster i benmargen.
   • RAEB-2, definert som å ha 10 % til 19 % myeloblaster i benmargen og/eller 5 % til 19 % blaster i blodet.
   • CMML-2, definert som å ha 10 % til 19 % myeloblaster i benmargen og/eller 5 % til 19 % blaster i blodet.
   • CMML-1 (selv om CMML-1 er definert som å ha <10 % myeloblaster i benmargen og/eller <5 % blaster i blodet, kan disse deltakerne melde seg bare hvis benmargsblaster >=5%).

8. Med MDS eller CMML og må også ha en av følgende prognostiske risikokategorier, basert på Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R):

   • Veldig høy (>6 poeng).
   • Høy (>4,5-6 poeng).
   • Middels (>3-4,5 poeng): en deltaker som er fastslått å være i kategorien mellomliggende prognostisk risiko er kun tillatt i innstillingen >=5 % benmargsmyeloblaster.
9. Med WHO-definert AML ved studiestart, inkludert leukemi sekundært til tidligere kjemoterapi eller som følge av en forutgående hematologisk lidelse, har ikke klart å oppnå CR eller har fått tilbakefall etter tidligere behandling og er ikke kandidater for potensielt kurativ behandling.
10. Med residiverende eller refraktær MDS, har tidligere blitt behandlet med et hypometylerende middel.

11. Krav til laboratorieverdier per studiearm er:

    • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) (milliliter per minutt per 1,73 kvadratmeter [mL/min/1,73^m]) >=90 (kontrollarm), <30 (nyrearm), >=60 (mild og moderat leverarm).
    • Totalt bilirubin <= ULN (kontrollarm), <= ULN (nyrearm), ULN <Bilirubin <=1,5 * ULN (ikke sekundært til transfusjoner) (mild leverarm) og 1,5 * ULN <bilirubin <=3,0 * ULN (ikke sekundært til transfusjoner) (Moderat leverarm).
    • Alaninaminotransferase (ALT) <= ULN (kontrollarm), <=2,5 * ULN (nyrearm) og enhver verdi (for mild og moderat leverarm).

    For avanserte solide svulster:

12. Har en histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller lokalt avansert solid svulst som er egnet for behandling med pevonedistat i kombinasjon med enten docetaxel eller karboplatin pluss paklitaksel i del B av denne studien, eller har utviklet seg til tross for standardbehandling, eller som ikke anses å være effektiv .
13. Datastyrt tomografi (CT)-skanning eller magnetisk resonansavbildning (MRI) av brystet, magen og bekkenet innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.

14. Krav til laboratorieverdier per studiearm er:

    • eGFR (mL/min/1,73m^2) <30 (nyrearm) og >=60 (mild og moderat leverarm).
    • Totalt bilirubin <=ULN (nyrearm), ULN <bilirubin <=1,5 * ULN (Mild leverarm) og 1,5 * ULN <bilirubin <=3,0 * ULN (Moderat leverarm).
    • ALT <=1,5 * ULN (for deltakere som kun får pevonedistat pluss docetaxel) eller <=2,5 * ULN (for deltakere som får pevonedistat pluss karboplatin pluss paklitaksel kun) (nyrearm) og enhver verdi (mild og moderat leverarm).

Ekskluderingskriterier:

Alle deltakere:-

1. Med nyresykdom i sluttstadiet som krever hemodialyse.
2. Har Gilbert syndrom.
3. Har aktiv ukontrollert infeksjon eller alvorlig infeksjonssykdom, slik som alvorlig lungebetennelse, meningitt eller septikemi. Profylaktisk behandling med antibiotika er tillatt.
4. Har livstruende sykdom uten tilknytning til kreft.
5. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) seropositivt.
6. Behandling med sterke cytokrom P450 (CYP)3A-induktorer innen 14 dager før første dose av pevonedistat.
7. Har venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % innen 6 måneder før studieopptak. Hvis et resultat innenfor denne tidsrammen ikke er tilgjengelig, må LVEF bestemmes ved ekkokardiografi eller multigated innsamlingsskanning ved screening.
8. Har alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller torsade de pointes; elektrokardiografiske bevis på akutt iskemi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem; eller klinisk signifikant arytmi (som et eksempel, godt kontrollert atrieflimmer ville ikke være en eksklusjon mens ukontrollert atrieflimmer ville være en eksklusjon).

9. Har alvorlig symptomatisk pulmonal hypertensjon som krever farmakologisk behandling eller deltakere med kronisk luftveissykdom som krever kontinuerlig oksygen.

   For hematologiske maligniteter:

10. Har akutt promyelocytisk leukemi som diagnostisert ved morfologisk undersøkelse av benmarg, ved fluorescerende in situ hybridisering eller cytogenetikk av perifert blod eller benmarg, eller ved annen akseptert analyse.
11. Med AML med et WBC-tall >=50 000/mcL. Deltakere som er cytoredusert med leukaferese eller med hydroksyurea kan bli registrert dersom de ellers oppfyller kvalifikasjonskriteriene.
12. Med enten klinisk bevis på eller historie med sentralnervesystem (CNS) involvering av AML.

13. Med hematologiske maligniteter, PT eller aPTT >1,5 * ULN eller aktiv ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse. Deltakere som er terapeutisk antikoagulert med warfarin, direkte trombinhemmere, direkte faktor Xa-hemmere eller heparin er ekskludert fra påmelding.

    For avanserte solide svulster:

14. Har tidligere behandling med strålebehandling som involverer >=25 % av den hematopoetisk aktive benmargen.
15. Har CNS-metastaser, bortsett fra deltakere som har fått tidligere behandling (stråling eller reseksjon) og har stabil CNS-sykdom (eksempel: stabil MR, ingen steroidkrav).