En studie av Pevonedistat hos personer med blodcancer eller solida tumörer med njur- eller leverproblem

Inklusionskriterier:

Alla deltagare:

1. Har en förväntad överlevnad på minst 3 månader från datumet för registreringen i studien.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0, 1 eller 2.
3. Har återhämtat sig (det vill säga grad <=1 toxicitet) från de reversibla effekterna av tidigare anticancerterapi.
4. Protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) <=1,5 * övre gräns för normalområdet (ULN) vid screening eller inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

5. Lämplig venåtkomst för den studien nödvändiga blodprovstagningen (det vill säga PK-provtagning).

   För hematologiska maligniteter:

6. Tidigare obehandlade hematologiska maligniteter inte lämpliga för induktionsterapi.

7. Morfologiskt bekräftad diagnos av MDS eller icke-proliferativ CMML (det vill säga med vita blodkroppar [WBC] <13 000 /mcL) vid studiestarten, baserat på något av följande:

   Franska-amerikanska-brittiska (FAB) klassificeringar:

   • Refraktär anemi med överskott av blaster (RAEB), definierad som att ha 5 % till 20 % myeloblaster i benmärgen.
   • CMML med 10 % till 19 % myeloblaster i benmärgen och/eller 5 % till 19 % blaster i blodet.

   ELLER

   Världshälsoorganisationens (WHO) klassificeringar:

   • RAEB-1, definierad som att ha 5 % till 9 % myeloblaster i benmärgen.
   • RAEB-2, definierad som att ha 10 % till 19 % myeloblaster i benmärgen och/eller 5 % till 19 % blaster i blodet.
   • CMML-2, definierad som att ha 10 % till 19 % myeloblaster i benmärgen och/eller 5 % till 19 % blaster i blodet.
   • CMML-1 (även om CMML-1 definieras som att ha <10 % myeloblaster i benmärgen och/eller <5 % blaster i blodet, kan dessa deltagare endast anmäla sig om benmärgsblaster >=5%).

8. Med MDS eller CMML och måste även ha en av följande prognostiska riskkategorier, baserade på Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R):

   • Mycket hög (>6 poäng).
   • Hög (>4,5-6 poäng).
   • Mellanliggande (>3-4,5 poäng): en deltagare som fastställts vara i kategorin Intermediär prognostisk risk är endast tillåten i inställningen >=5 % benmärgsmyeloblaster.
9. Med WHO-definierad AML vid studiestart, inklusive leukemi sekundär till tidigare kemoterapi eller till följd av en tidigare hematologisk störning, har misslyckats med att uppnå CR eller har återfall efter tidigare behandling och är inte kandidater för potentiellt botande behandling.
10. Med recidiverande eller refraktär MDS, har tidigare behandlats med ett hypometyleringsmedel.

11. Krav på laboratorievärden per studiearm är:

    • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) (milliliter per minut per 1,73 kvadratmeter [mL/min/1,73^m]) >=90 (kontrollarm), <30 (njurarm), >=60 (mild och måttlig leverarm).
    • Totalt bilirubin <= ULN (kontrollarm), <= ULN (njurarm), ULN <Bilirubin <=1,5 * ULN (ej sekundärt till transfusioner) (mild leverarm) och 1,5 * ULN <bilirubin <=3,0 * ULN (ej sekundärt till transfusioner) (måttlig leverarm).
    • Alaninaminotransferas (ALT) <= ULN (kontrollarm), <=2,5 * ULN (njurarm) och valfritt värde (för mild och måttlig leverarm).

    För avancerade solida tumörer:

12. Har en histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserad eller lokalt avancerad solid tumör som är lämplig för behandling med pevonedistat i kombination med antingen docetaxel eller karboplatin plus paklitaxel i del B av denna studie, eller har utvecklats trots standardbehandling, eller som konventionell behandling inte anses vara effektiv .
13. Datortomografi (CT)-skanning eller magnetisk resonanstomografi (MRT) av bröstet, buken och bäckenet inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.

14. Krav på laboratorievärden per studiearm är:

    • eGFR (ml/min/1,73m^2) <30 (njurarm) och >=60 (mild och måttlig leverarm).
    • Totalt bilirubin <=ULN (Njurarm), ULN <bilirubin <=1,5 * ULN (Mild leverarm) och 1,5 * ULN <bilirubin <=3,0 * ULN (Moderat leverarm).
    • ALT <=1,5 * ULN (för deltagare som endast får pevonedistat plus docetaxel) eller <=2,5 * ULN (för deltagare som endast får pevonedistat plus karboplatin plus paklitaxel) (njurarm) och valfritt värde (mild och måttlig leverarm).

Exklusions kriterier:

Alla deltagare:-

1. Med njursjukdom i slutstadiet som kräver hemodialys.
2. Har Gilberts syndrom.
3. Har en aktiv okontrollerad infektion eller allvarlig infektionssjukdom, såsom svår lunginflammation, hjärnhinneinflammation eller septikemi. Profylaktisk behandling med antibiotika är tillåten.
4. Har en livshotande sjukdom som inte är relaterad till cancer.
5. Känt humant immunbristvirus (HIV) seropositivt.
6. Behandling med starka cytokrom P450 (CYP)3A-inducerare inom 14 dagar före den första dosen av pevonedistat.
7. Har vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <50 % inom 6 månader före studieinskrivning. Om ett resultat inom denna tidsram inte är tillgängligt måste LVEF bestämmas med ekokardiografi eller multigated insamlingsskanning vid screening.
8. Har svåra okontrollerade ventrikulära arytmier eller torsade de pointes; elektrokardiografiska bevis på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem; eller kliniskt signifikant arytmi (som ett exempel skulle välkontrollerat förmaksflimmer inte vara ett uteslutande medan okontrollerat förmaksflimmer skulle vara ett uteslutande).

9. Har svår symtomatisk pulmonell hypertoni som kräver farmakologisk terapi eller deltagare med kronisk luftvägssjukdom som kräver kontinuerligt syre.

   För hematologiska maligniteter:

10. Har akut promyelocytisk leukemi som diagnostiserats genom morfologisk undersökning av benmärg, genom fluorescerande in situ hybridisering eller cytogenetik av perifert blod eller benmärg, eller genom annan accepterad analys.
11. Med AML med ett antal vita blodkroppar >=50 000/mcL. Deltagare som är cytoreducerade med leukaferes eller med hydroxiurea kan registreras om de annars uppfyller behörighetskriterierna.
12. Med antingen kliniska bevis på eller historia av inblandning i centrala nervsystemet (CNS) av AML.

13. Med hematologiska maligniteter, PT eller aPTT >1,5 * ULN eller aktiv okontrollerad koagulopati eller blödningsrubbning. Deltagare som är terapeutiskt antikoagulerade med warfarin, direkta trombinhämmare, direkta faktor Xa-hämmare eller heparin utesluts från inskrivning.

    För avancerade solida tumörer:

14. Har tidigare behandling med strålbehandling som involverar >=25 % av den hematopoetiskt aktiva benmärgen.
15. Har CNS-metastaser, förutom deltagare som har fått tidigare behandling (strålning eller resektion) och har stabil CNS-sjukdom (exempel: stabil MRT, inget steroidbehov).