固形腫瘍における ZEN003694 とニボルマブの組み合わせのイピリムマブの有無による試験

包含基準:

• -患者は、組織学的に確認された転移性または再発性固形腫瘍の悪性腫瘍を持っている必要があります。標準的な治癒的または緩和的な手段が存在しないか、もはや効果的ではありません

  • 用量漸増/第I相：測定可能または評価可能な疾患を伴う転移性または再発性固形腫瘍
  • 用量拡大探索的コホート（ニボルマブ + イピリムマブ + ZEN003694）：以前のプラチナ ベースの治療から 6 か月以内に進行または再発した再発 BRCAwt 上皮性卵巣がん患者
• 用量漸増および拡大探索的コホート：患者は、固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）バージョン（v）1.1に従って、測定可能で生検可能な疾患（少なくとも2つの病変）を持っている必要があります。 評価可能な疾患を伴う用量漸増中の患者については、可能であれば生検が義務付けられています

• -用量漸増および拡大段階での以前の治療は5行以下

  • 拡張コホートでは、プラチナ耐性設定で最大 2 つの以前の行が許可されます
  • 原発性難治性卵巣がん患者（原発性 1L プラチナ治療中に進行した患者）は、用量拡大コホートでは除外されますが、用量漸増コホートでは許可されます

• 研究に参加する前に4週間以上（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）化学療法または放射線療法を受けており、4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復した患者は適格です。 以下の基準がすべて満たされている場合、以前の緩和的（限られたフィールド）放射線療法が許可されます。

  • -緩和放射線は、研究治療を開始する少なくとも4週間前に完了している必要があります
  • 再撮影により、新たな骨転移部位がないことが示される
  • 照射された転移部位を標的病変として選択すべきではない
  • -患者はすべての適格基準を満たすために回復している必要があります
• 年齢 >= 18 歳。 18歳未満の患者におけるZEN003694 +/-イピリムマブとニボルマブの併用に関する投与量または有害事象（AE）のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されています
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 1 (カルノフスキー >= 80%)
• 白血球 >= 2,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 150,000/mcL
• 総ビリルビン =<1.5 x 機関の正常上限 (ULN)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <2.5 x 制度上のULN
• クレアチニンクリアランス (CrCl) >= 60 mL/分 (慢性腎臓病疫学共同研究 [CKD-EPI] 式を使用)
• -自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性のない、以前または同時の悪性腫瘍を有する患者は、この試験に適格です
• 心疾患の既知の病歴または現在の症状、または心毒性薬による治療歴のある患者は、ニューヨーク心臓協会機能分類を使用して心機能の臨床リスク評価を受ける必要があります。 この試験に適格であるためには、患者はクラス 2B 以上であり、補正 QT (QTc) 間隔が 450 ミリ秒未満である必要があります。

• 発育中のヒト胎児に対するニボルマブ、ZEN003694、および/またはイピリムマブの影響は不明です。 この理由と、ニボルマブ、ZEN003694、および/またはイピリムマブが催奇形性であることが知られているため、出産の可能性がある女性 (WOCBP) と男性は、研究前に適切な避妊法 (ホルモンまたはバリア法による避妊法; 禁欲) を使用することに同意する必要があります。入学および研究参加期間中。 WOCBP は、治験薬の最終投与後 5 か月間は妊娠を避けるために適切な方法を使用する必要があります。 出産の可能性のある女性は、ニボルマブの開始前 24 時間以内に、血清または尿の妊娠検査で陰性でなければなりません (最低感度 25 IU/L またはヒト絨毛性ゴナドトロピン [HCG] の同等の単位)。 女性は授乳してはいけません。 WOCBPで性的に活発な男性は、年間1％未満の失敗率で避妊法を使用する必要があります. 出産の可能性がない女性（すなわち、閉経後または無精子症の男性と同様に外科的に不妊である女性）は、避妊を必要としません。

  • WOCBP は、初経を経験し、外科的不妊手術 (子宮摘出術または両側卵巣摘出術) を受けていない、または閉経後ではない女性として定義されます。 更年期障害は、他の生物学的または生理学的原因がない 45 歳以上の女性の 12 か月の無月経として臨床的に定義されます。 さらに、55 歳未満の女性は、血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが 40 mIU/mL 未満であることが記録されている必要があります。
  • ニボルマブを投与されているWOCBPは、治験薬の最後の投与後5か月間は避妊を遵守するように指示されます。 これらの期間は、ニボルマブの半減期の上限 (25 日) を使用して計算されており、WOCBP は半減期の 5 日間プラス 30 日間避妊を使用し、WOCBP で性的に活発な男性は 30 日間避妊を使用するというプロトコル要件に基づいています。半減期5回プラス90日。
  • 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠している疑いがある場合、その女性 (または参加パートナー) は直ちに担当医に通知する必要があります。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 法的に承認された代理人（LAR）および/または家族が利用できる障害のある意思決定能力（IDMC）の参加者も資格があります

除外基準:

• -肉腫または非上皮組織学の患者
• -既知の中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎のある患者。 以前に治療された脳転移のある参加者は、放射線学的に安定している場合、つまり、反復イメージングによる少なくとも4週間の進行の証拠がなく（反復イメージングは​​研究スクリーニング中に実行する必要があることに注意してください）、臨床的に安定しており、ステロイド治療を必要としない場合に参加できます研究介入の初回投与前の少なくとも14日間
• -PD-1、PD-L1、またはCTLA-4阻害剤、またはT細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物による以前の治療。 マイクロサテライト不安定性が高い（MSI-H）腫瘍における以前の抗 PD-1/PD-L1 は、免疫チェックポイント阻害の停止を必要とする治療中にグレード 2 以上の毒性が発生しなかった場合、用量漸増コホートで許可されます。 以前にワクチン療法を受けたことがある患者は適格です
• ニボルマブ、イピリムマブ、および/または ZEN003694 と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴 (任意のモノクローナル抗体に対する重度の過敏反応を含む)
• 他の治験薬を投与されている患者

• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染症の患者は、次の条件でこの研究に登録できます。 薬物間相互作用、)、例えば 薬剤は CYP3A4 誘導剤または阻害剤ではなく、ZEN003694 と相互作用することはできず、(b) 日和見感染の予防のために抗生物質または抗真菌剤を併用する必要がなく、(c) CD4 数が 250 cell/mcL を超え、ウイルスが検出されません。研究治療の開始から1か月以内に、標準的なポリメラーゼ連鎖反応（PCR）ベースのテストに負荷をかけます。

  • 臨床的に重大な免疫抑制を有する他の患者。 臓器移植患者は対象外です。 説明が必要な場合は、医療モニターと話し合うことができます。
  • -B型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）またはC型肝炎ウイルスリボ核酸（HCV RNA）の検査が陽性で、急性または慢性感染を示す患者は除外する必要があります
• 活動性自己免疫疾患または再発する可能性のある自己免疫疾患の病歴のある患者は、重要な臓器機能に影響を与える可能性があるか、全身性コルチコステロイドを含む免疫抑制治療を必要とする可能性があるため、除外する必要があります。 これらには、免疫関連の神経疾患、多発性硬化症、自己免疫性（脱髄性）神経障害、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症の病歴を持つ患者が含まれますが、これらに限定されません。全身性エリテマトーデス（SLE）、結合組織疾患、強皮症、炎症性腸疾患（IBD）、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎などの全身性自己免疫疾患;また、中毒性表皮壊死融解症（TEN）、スティーブンス・ジョンソン症候群、またはリン脂質症候群の病歴を持つ患者は、疾患の再発または悪化のリスクがあるため除外する必要があります。 白斑、甲状腺炎を含む内分泌不全の患者は、生理的コルチコステロイドを含む補充ホルモンで管理されています。 関節リウマチおよびその他の関節症、シェーグレン症候群および乾癬を局所投薬で制御している患者、および抗核抗体（ANA）、抗甲状腺抗体などの血清学が陽性の患者は、標的臓器の関与の存在および全身治療の潜在的な必要性について評価する必要がありますただし、それ以外の場合は適格である必要があります
• 治験薬投与から 14 日以内に、コルチコステロイド（プレドニゾン換算で 1 日あたり 10 mg を超える）またはその他の免疫抑制薬による全身治療が必要な状態にある場合、患者を除外する必要があります。 吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量 =< 10 mg/日相当のプレドニゾンは、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。 患者は、局所、眼、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイドの使用が許可されています（全身吸収は最小限です）。 10 mg/日未満のプレドニゾン相当量であっても、全身性コルチコステロイドの生理学的補充量は許可されます。 予防（造影剤アレルギーなど）または非自己免疫状態（接触アレルゲンによる遅延型過敏反応など）の治療のためのコルチコステロイドの短期投与が許可されています。
• 活動性または急性憩室炎、腹腔内膿瘍、胃腸（GI）閉塞、および腸穿孔の既知の危険因子である腹部癌腫症の証拠がある患者は、研究に参加する前に追加治療の潜在的な必要性について評価する必要があります
• 抗CTLA-4抗体に反応できない可能性のある既知の免疫障害のある患者
• 腸閉塞または経口摂取を妨げる何らかの状態。 ガス抜き用の胃管はありません。 重大な胃腸疾患または瘻孔なし
• 既知の活動性肝炎感染症または活動性感染症には、静脈内抗生物質の全身投与が必要です
• CYP3A4の阻害剤または誘導剤である、またはフルオキセチン（CYP3A4阻害を引き起こす可能性のある代謝物を含む中等度のCYP2C19阻害剤）を投与されている薬物または物質を受けている患者は不適格です。 これらの薬剤のリストは常に変化しているため、頻繁に更新される医学文献を定期的に参照することが重要です。 登録/インフォームド コンセント手順の一環として、患者は、他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合、またはハーブ製品
• コントロールされていない合併症のある患者
• -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況の患者
• -臨床的に重要な（すなわち、アクティブな）心血管疾患：脳血管障害/脳卒中（登録前<6か月）、心筋梗塞（登録前<6か月）、不安定狭心症、うっ血性心不全（> =ニューヨーク心臓協会分類クラスII)、または投薬を必要とする深刻な不整脈
• -異なる悪性腫瘍の病歴を持つ個人は、次の状況を除いて不適格です：他の悪性腫瘍の病歴を持つ個人は、少なくとも3年間無病であり、研究者によって再発のリスクが低いと見なされている場合に適格ですその悪性の。 過去5年以内に診断および治療された場合、以下のがんを有する個人が適格です：上皮内乳癌、上皮内子宮頸癌、皮膚の基底細胞または扁平上皮癌
• 妊娠中の女性は、ニボルマブとイピリムマブが催奇形性または流産作用の可能性がある免疫療法薬であるため、この研究から除外されています。 ニボルマブとイピリムマブによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がニボルマブとイピリムマブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります