MDR-TB を治療するためのベダキリン、デラマニド、レボフロキサシン、リネゾリド、およびクロファジミンの有効性と忍容性 (DRAMATIC)
MDR-TB患者の治療のためのベダキリン、デラマニド、レボフロキサシン、リネゾリド、およびクロファジミンの有効性と忍容性に関する前向き無作為化部分盲検第2相試験
多剤耐性結核 (MDR-TB) は、少なくとも 2 つの最も重要な抗結核薬であるイソニアジドとリファンピシンに耐性のある結核 (TB) です。 世界中で新たに結核と診断された患者の 3.6% と、以前に治療を受けた患者の 17% に発生します。 2017 年には、約 60 万人が MDR-TB に感染したと推定されています。 しかし、不十分な診断能力と結核治療能力の欠如を反映して、MDR-TB 患者の 25% のみが診断され、治療を開始しました。
この多施設無作為化部分盲検 4 群第 2 相試験では、治験責任医師は、16、24、32、または40週間
調査の概要
詳細な説明
多剤耐性結核 (MDR-TB) は、結核の治療で最も重要な 2 つの薬剤であるイソニアジドとリファンピシンに少なくとも耐性を持つ結核です。 2017 年には、約 558,000 人が新たに MDR-TB を発症したと推定され、症例の 8.5% が広範囲にわたる薬剤耐性結核 (XDR-TB) に罹患していました (1)。 現在の WHO 承認の MDR-TB 治療レジメンは、完了するまでに 9 ～ 20 か月かかり、注射剤による難聴、ピラジナミドによる肝炎、リネゾリドによる重度の神経障害など、相当な毒性を伴います。 MDR-TB レジメンの長期および毒性を考えると、MDR-TB 患者の 25% しか WHO が承認した治療レジメンに登録されていないと WHO が報告していることは、おそらく驚くべきことではありません。 したがって、MDR-TB のより短時間で毒性の低い治療法が緊急に必要とされています。 この提案は、新規のすべての経口 MDR-TB 治療レジメンの有効性、安全性、忍容性、および最適な期間を決定すると同時に、将来の試験を変革する可能性があるイノベーションで 3 つの主要な課題に対処します。
提案された DRAMATIC (Duration Randomized Anti-MDR-TB And Tailored Intervention Clinical) Trial は、ベダキリン、デラマニド、レボフロキサシンの注射およびピラジナミド節約レジメンを検討する、多施設、無作為化、部分盲検、4 アーム、第 2 相試験です。 、リネゾリド、クロファジミン。 DRAMATIC レジメンは、リネゾリドの投与を、リネゾリド関連の神経障害が発生する前のウィンドウである、治療の最初の 8 週間に制限します。 動物およびヒトでの研究により、この 5 剤レジメンの潜在的な有効性についての証拠が得られていますが、最適な治療期間は不明なままです (2-4)。
主な目的:
- 実験レジメンの期間と、無作為化後 76 週間で治療の失敗や再発なしに治癒が持続した参加者の割合との関係を説明してください。
- ベースラインの予後リスク階層と無作為化後 76 週間で治療の失敗や再発のない持続的な治癒との関係を説明します。
無作為化後 76 週間で、治療の失敗や再発を伴わずに、新規の生物学的マーカーと持続的な治癒との関連性を評価します。
副次的な目的:
- MDR-TB の治療のための DRAMATIC レジメンの第 3 相臨床試験で、許容できる安全性と有効性を備えた試験レジメンの最短期間を特定します。
- 試験レジメンに関連するQTc延長の頻度、大きさ、時間経過、および危険因子を説明してください。
- 薬剤耐性結核の多施設無作為化試験で、新しい期間ランダム化デザインを実装することの実現可能性と効率を実証します。
- 疾患の程度によって層別化された場合、喀痰培養変換までの時間が最適な治療期間を予測するかどうかを判断します。
- 実験レジメンの期間と、無作為化後 104 週間で治療の失敗や再発なしに治癒が持続した参加者の割合との関係を説明してください。
- 無作為化後 132 週でバイタル ステータスを評価します。
より短期間でより忍容性の高い治療レジメンの開発は、増加する患者数を治療するための結核対策プログラムの能力を大幅に向上させるでしょう。 DRAMATIC 試験では、革新的で効率的な新しいデザインを採用して、堅牢で毒性のない MDR-TB 治療レジメンを確立し、投与に必要な最小限の期間を特定します。 これらの結果は、確認のための第 3 相臨床試験に進むプロセスを加速し、そのような試験が成功する可能性を高めます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 12歳以上の男女。 -研究手順の前に、18歳以上の場合はインフォームドコンセントを提供します。もしも
- -利用可能なすべての情報（胸部X線写真、喀痰塗抹標本、培養、分子検査など）の研究者評価に基づいて、肺結核を患っています。
- -分子アッセイによりリファマイシン耐性でフルオロキノロン感受性の結核菌陽性の喀痰サンプルがあります。
- HIV血清陽性または血清陰性です; (a) HIV 血清状態が不明である場合、または (b) HIV 検査で最後に記録された陰性の結果がスクリーニングの 2 か月以上前であった場合、スクリーニング時に HIV 血清状態を評価する必要があります。
- -予定されたフォローアップ訪問に喜んで参加し、研究評価を受けます。
- 出産の可能性のある参加者は、(a) 適切な避妊を実践することに同意する必要があります (以下の経口避妊薬、子宮内避妊具、皮膚の下に避妊インプラント、避妊リングまたは避妊パッチまたは注射のいずれかとして定義されます。殺精子剤を含む横隔膜またはフォーム) または (b) 研究レジメン中に異性間性交を控えること。
除外基準:
- 現在の MTB 分離株は、スクリーニングでフルオロキノロン耐性であることが知られています。
- -アレルギー（過敏症）の病歴または治験中の1つ以上の薬剤に対する不耐症（すなわち、アーム1および2）
- セロトニン症候群の病歴
- -症候性心室性不整脈の病歴または抗不整脈剤を服用している
- -視神経症または末梢神経障害の病歴
- -エーラス・ダンロス症候群、マルファン症候群または大動脈瘤の病歴
- -結核に対するデラマニドまたはリネゾリドによる1か月以上の以前の治療歴。
- -スクリーニング時に、現在の結核エピソード中に二次抗結核薬を14日以上受けました
- -スクリーニング時にカルノフスキースコアが≤40であるか、治験責任医師の意見では、76週間生存する可能性は低い。
-次の基準の1つ以上を満たすスクリーニング検査結果があります：
- ヘモグロビン濃度
- 血小板数
- 絶対好中球数 (ANC)
- 血清クレアチニン >2.0 mg/dL (>177 µmol/L)
- 血清ALT＞正常上限の3倍（ULN）
- 総ビリルビン > 正常上限の 3 倍 (ULN)
- 血清アルブミン
- 妊娠の可能性がある女性の場合、陽性または不確定の血清妊娠検査
- -出産の可能性のある女性の場合、無作為化の日に尿妊娠検査が陽性または不確定です。
- -スクリーニング時に、3つのECGに基づいて平均QTcFが450ミリ秒を超えています。
- スクリーニングでは、セクション4.2に示されている禁止薬物の継続的な使用が必要です
- スクリーニング時の体重が 33 kg 未満であること。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：治験: ドラマチック - 16 週間
デラマニド 300 mg 経口、経口 (PO) 1 日 1 回 (QD)、16 週間レボフロキサシン 1000 mg PO QD、16 週間クロファジミン 100 mg PO QD、16 週間ベダキリン 200 mg PO QD x 8 週間、その後 100 mg PO QD 残りはリネゾリド600 mg 経口 QD、最初の 16 週間のみ
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頻度: 毎日 投与経路: 経口 デラマニドは結核の治療薬です。 具体的には、活動性の多剤耐性結核に対して、他の抗結核薬とともに使用されます。 口から摂取します。
他の名前：
頻度: 毎日 投与経路: 経口 レボフロキサシンは、急性細菌性副鼻腔炎、肺炎、尿路感染症、慢性前立腺炎、ある種の胃腸炎など、多くの細菌感染症の治療に使用される抗生物質です。 他の抗生物質とともに、結核の治療に使用される場合があります。
他の名前：
頻度: 毎日 投与経路: 経口 ベダキリンは、耐性または忍容性の理由で効果的な治療レジメンを構成できない成人患者の肺多剤耐性結核 (MDR-TB) に対する適切な併用レジメンの一部として使用することが示されています。
他の名前：
頻度: 毎日 投与経路: 経口 クロファジミンは、多剤耐性結核 (MDR-TB) に対する活性を示しており、現在、世界保健機関 (WHO) は、薬剤耐性結核を「グループ B」の薬として治療することを推奨しています。 クロファジミンは、DNA 内のマトリックスの形成を阻害し、細菌の増殖を遅らせることによって作用すると考えられています。 クロファジミンは 1986 年に初めて FDA の承認を受けましたが、MDR-TB の治療におけるその使用は厳格な規制当局によって承認されていないため、この機能のために「適応外」で使用されています。
他の名前：
頻度: 毎日 投与経路: 経口 リネゾリドは、他の抗生物質に耐性のあるグラム陽性菌による感染症の治療に使用される抗生物質です。
他の名前：
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実験的：治験: ドラマチック - 24 週間
デラマニド 300 mg 経口、経口 (PO) 1 日 1 回 (QD)、24 週間レボフロキサシン 1000 mg PO QD、24 週間クロファジミン 100 mg PO QD、24 週間ベダキリン 200 mg PO QD x 8 週間、その後 100 mg PO QD 残りはリネゾリド600 mg 経口 QD、最初の 16 週間のみ
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頻度: 毎日 投与経路: 経口 デラマニドは結核の治療薬です。 具体的には、活動性の多剤耐性結核に対して、他の抗結核薬とともに使用されます。 口から摂取します。
他の名前：
頻度: 毎日 投与経路: 経口 レボフロキサシンは、急性細菌性副鼻腔炎、肺炎、尿路感染症、慢性前立腺炎、ある種の胃腸炎など、多くの細菌感染症の治療に使用される抗生物質です。 他の抗生物質とともに、結核の治療に使用される場合があります。
他の名前：
頻度: 毎日 投与経路: 経口 ベダキリンは、耐性または忍容性の理由で効果的な治療レジメンを構成できない成人患者の肺多剤耐性結核 (MDR-TB) に対する適切な併用レジメンの一部として使用することが示されています。
他の名前：
頻度: 毎日 投与経路: 経口 クロファジミンは、多剤耐性結核 (MDR-TB) に対する活性を示しており、現在、世界保健機関 (WHO) は、薬剤耐性結核を「グループ B」の薬として治療することを推奨しています。 クロファジミンは、DNA 内のマトリックスの形成を阻害し、細菌の増殖を遅らせることによって作用すると考えられています。 クロファジミンは 1986 年に初めて FDA の承認を受けましたが、MDR-TB の治療におけるその使用は厳格な規制当局によって承認されていないため、この機能のために「適応外」で使用されています。
他の名前：
頻度: 毎日 投与経路: 経口 リネゾリドは、他の抗生物質に耐性のあるグラム陽性菌による感染症の治療に使用される抗生物質です。
他の名前：
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実験的：治験: DRAMATIC-32 週間
デラマニド 300 mg 経口、経口 (PO) 1 日 1 回 (QD)、32 週間レボフロキサシン 1000 mg PO QD、32 週間クロファジミン 100 mg PO QD、32 週間ベダキリン 200 mg PO QD x 8 週間、その後 100 mg PO QD 残りはリネゾリド600 mg 経口 QD、最初の 16 週間のみ
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頻度: 毎日 投与経路: 経口 デラマニドは結核の治療薬です。 具体的には、活動性の多剤耐性結核に対して、他の抗結核薬とともに使用されます。 口から摂取します。
他の名前：
頻度: 毎日 投与経路: 経口 レボフロキサシンは、急性細菌性副鼻腔炎、肺炎、尿路感染症、慢性前立腺炎、ある種の胃腸炎など、多くの細菌感染症の治療に使用される抗生物質です。 他の抗生物質とともに、結核の治療に使用される場合があります。
他の名前：
頻度: 毎日 投与経路: 経口 ベダキリンは、耐性または忍容性の理由で効果的な治療レジメンを構成できない成人患者の肺多剤耐性結核 (MDR-TB) に対する適切な併用レジメンの一部として使用することが示されています。
他の名前：
頻度: 毎日 投与経路: 経口 クロファジミンは、多剤耐性結核 (MDR-TB) に対する活性を示しており、現在、世界保健機関 (WHO) は、薬剤耐性結核を「グループ B」の薬として治療することを推奨しています。 クロファジミンは、DNA 内のマトリックスの形成を阻害し、細菌の増殖を遅らせることによって作用すると考えられています。 クロファジミンは 1986 年に初めて FDA の承認を受けましたが、MDR-TB の治療におけるその使用は厳格な規制当局によって承認されていないため、この機能のために「適応外」で使用されています。
他の名前：
頻度: 毎日 投与経路: 経口 リネゾリドは、他の抗生物質に耐性のあるグラム陽性菌による感染症の治療に使用される抗生物質です。
他の名前：
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実験的：治験: ドラマチック - 40 週間
デラマニド 300 mg 経口、経口 (PO) 1 日 1 回 (QD)、40 週間レボフロキサシン 1000 mg PO QD、40 週間クロファジミン 100 mg PO QD、40 週間ベダキリン 200 mg PO QD x 8 週間、その後 100 mg PO QD 残りはリネゾリド600 mg 経口 QD、最初の 16 週間のみ
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頻度: 毎日 投与経路: 経口 デラマニドは結核の治療薬です。 具体的には、活動性の多剤耐性結核に対して、他の抗結核薬とともに使用されます。 口から摂取します。
他の名前：
頻度: 毎日 投与経路: 経口 レボフロキサシンは、急性細菌性副鼻腔炎、肺炎、尿路感染症、慢性前立腺炎、ある種の胃腸炎など、多くの細菌感染症の治療に使用される抗生物質です。 他の抗生物質とともに、結核の治療に使用される場合があります。
他の名前：
頻度: 毎日 投与経路: 経口 ベダキリンは、耐性または忍容性の理由で効果的な治療レジメンを構成できない成人患者の肺多剤耐性結核 (MDR-TB) に対する適切な併用レジメンの一部として使用することが示されています。
他の名前：
頻度: 毎日 投与経路: 経口 クロファジミンは、多剤耐性結核 (MDR-TB) に対する活性を示しており、現在、世界保健機関 (WHO) は、薬剤耐性結核を「グループ B」の薬として治療することを推奨しています。 クロファジミンは、DNA 内のマトリックスの形成を阻害し、細菌の増殖を遅らせることによって作用すると考えられています。 クロファジミンは 1986 年に初めて FDA の承認を受けましたが、MDR-TB の治療におけるその使用は厳格な規制当局によって承認されていないため、この機能のために「適応外」で使用されています。
他の名前：
頻度: 毎日 投与経路: 経口 リネゾリドは、他の抗生物質に耐性のあるグラム陽性菌による感染症の治療に使用される抗生物質です。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療の有効性 - 「治療の成功」結果の頻度
時間枠：76週目
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参加者の結果は、治療開始後 76 週間で喀痰培養が「陰性」で、以前に不成功と分類されなかった場合、成功と分類されます。参加者がその時点で喀痰を生成できない場合、喀痰培養の結果が得られた最後の訪問で培養結果が陰性であった場合、結果は成功として分類されます。 参加者の結果は、次のいずれかが 76 週より前に発生した場合、失敗として分類されます: 割り当てられたレジメンからの 2 つ以上の抗結核 (TB) 薬の追加または交換、参加者は結核菌の培養が陽性であり、分離株は最初の分離株と遺伝的に異なることが証明されておらず、多剤耐性結核 (MDR-TB) の手術を受けており、フォローアップに失敗し、MDR-TB の手術を受け、治療が延長され、死亡しています。 |
76週目
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治療の安全性 - グレード 3、4、または 5 の有害事象が発生した参加者の頻度
時間枠：44週間
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安全性に関する主要な結果は、グレード 3、4、または 5 の有害事象です。
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44週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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Efficacy outcome- Frequency of participants who survive
時間枠：Week 90 and up to Week 132
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Evaluate survival at 90 weeks and up to 132 weeks post randomization.
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Week 90 and up to Week 132
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協力者と研究者
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協力者
捜査官
- 主任研究者：Charles Horsburgh, MD、Boston University
- 主任研究者：Payam Nahid, MD、University of California, San Francisco
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- H39017
- U01AI152980 (米国 NIH グラント/契約)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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