Effekt och tolerabilitet av bedaquilin, delamanid, levofloxacin, linezolid och klofazimin för att behandla MDR-TB (DRAMATIC)
Prospektiv, randomiserad, delvis blindad, fas 2-studie av effektivitet och tolerabilitet av bedaquilin, delamanid, levofloxacin, linezolid och klofazimin för behandling av patienter med MDR-TB
Multiresistent tuberkulos (MDR-TB) är tuberkulos (TB) som är resistent mot åtminstone isoniazid och rifampicin, de två viktigaste läkemedlen mot tuberkulos. Det förekommer hos 3,6 % av nydiagnostiserade TB-patienter i världen och 17 % av patienter som tidigare har behandlats. Under 2017 beräknades cirka 600 000 personer ha förvärvat MDR-TB. Men endast 25 % av personerna med MDR-TB diagnostiserades och påbörjades i behandling, vilket återspeglar otillräcklig diagnostisk kapacitet och brist på TB-behandlingskapacitet.
I denna multicenter, randomiserade, delvis blinda, fyra-armade fas 2-studie kommer utredarna att undersöka effektiviteten och säkerheten av en alloral behandling av bedaquilin, delamanid, levofloxacin, linezolid och klofazimin som ges för 16, 24, 32 eller 40 veckor
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Multiresistent tuberkulos (MDR-TB) är tuberkulos som är resistent mot åtminstone isoniazid och rifampicin, de två viktigaste läkemedlen vid behandling av tuberkulos. Under 2017 beräknades cirka 558 000 nya personer ha utvecklat MDR-TB och 8,5 % av fallen hade omfattande läkemedelsresistent tuberkulos (XDR-TB).(1) Nuvarande WHO-godkända behandlingsregimer för MDR-TB tar 9-20 månader att slutföra och är förknippade med betydande toxicitet, inklusive dövhet från injicerbara medel, hepatit från pyrazinamid och svår neuropati från linezolid. Med tanke på MDR-TB-kurernas långa varaktighet och toxicitet är det kanske inte förvånande att WHO rapporterar att endast 25 % av patienterna med MDR-TB är inskrivna i WHO-godkända behandlingsregimer. Det finns alltså ett akut behov av kortare, mindre toxiska behandlingar för MDR-TB. Detta förslag kommer att bestämma effektiviteten, säkerheten, tolerabiliteten och den optimala varaktigheten för en ny, all oral MDR-TB-behandlingsregim samtidigt som tre stora utmaningar tas upp med innovationer som har potential att förändra framtida prövningar.
Den föreslagna DRAMATISKA (Duration Randomized Anti-MDR-TB And Tailored Intervention Clinical) Trial är en multicenter, randomiserad, delvis blindad, fyrarmad, fas 2-studie som kommer att undersöka en injicerbar och pyrazinamidsparande behandling av bedaquilin, delamanid, levofloxacin linezolid och klofazimin. Den DRAMATISKA regimen begränsar administreringen av linezolid till de första 8 veckorna av behandlingen, fönstret innan linezolidrelaterad neuropati inträffar. Djur- och humanstudier ger bevis för den potentiella effekten av denna 5-läkemedelsregim, men den optimala behandlingstiden är fortfarande osäker.(2-4)
Primära mål:
- Beskriv sambandet mellan experimentets varaktighet och andelen deltagare med ihållande bot 76 veckor efter randomisering utan behandlingsmisslyckande eller återfall.
- Beskriv sambandet mellan prognostiska risklager vid baslinjen och ihållande bot 76 veckor efter randomisering utan behandlingsmisslyckande eller återfall.
Utvärdera sambandet mellan nya biologiska markörer och ihållande botemedel 76 veckor efter randomisering utan behandlingsmisslyckande eller återfall.
Sekundära mål:
- Identifiera den kortaste varaktigheten av studieregimen som har acceptabel säkerhet och effekt för en klinisk fas 3-prövning av DRAMATIC-regimen för behandling av MDR-TB.
- Beskriv frekvens, storlek, tidsförlopp och riskfaktorer för QTc-förlängning i samband med studieregimen.
- Demonstrera genomförbarheten och effektiviteten av att implementera den nya varaktighetsrandomiserade designen i en randomiserad multicenterstudie av läkemedelsresistent TB.
- Bestäm om tiden till omvandling av sputumodling förutsäger optimal behandlingslängd när den stratifieras efter sjukdomens omfattning.
- Beskriv sambandet mellan försöksregimens varaktighet och andelen deltagare med ihållande bot 104 veckor efter randomisering utan behandlingsmisslyckande eller återfall.
- Bedöm vitalstatus 132 veckor efter randomisering.
Utveckling av en kortare, bättre tolererad behandlingsregim kommer avsevärt att förbättra förmågan hos TB-kontrollprogram att behandla det växande antalet patienter. DRAMATIC-studien kommer att använda en innovativ och effektiv ny design för att etablera en robust, giftfri MDR-TB-behandlingsregim och identifiera den minimala varaktighet som den behöver administreras under. Dessa resultat kommer att påskynda processen att gå vidare till en bekräftande fas 3 klinisk prövning och öka sannolikheten för att en sådan prövning är framgångsrik.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Silang, Filippinerna, 4114
- TB-HIV Innovations & Clinical Research Foundation Corp
-
-
-
-
-
Hanoi, Vietnam
- National Lung Hospital, Hanoi Lung Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Hanar och kvinnor är ≥12 år. Innan studieprocedurer, om ≥18 år gammal, ger informerat samtycke; om
- Har lung-TB baserat på utredarens bedömning av all tillgänglig information (t.ex. lungröntgen, sputumutstryk, odling, molekylär testning).
- Har ett sputumprov som är positivt för M. tuberculosis som är rifamycinresistent och fluorokinolonmottagligt genom molekylär analys.
- Är HIV seropositiv eller seronegativ; HIV-serostatus måste bedömas vid screening om antingen (a) HIV-serostatus är okänd eller (b) det senaste dokumenterade negativa HIV-testet var mer än två (2) månader före screening.
- Villig att närvara vid schemalagda uppföljningsbesök och genomgå studiebedömningar.
- Deltagare i fertil ålder måste gå med på att antingen (a) utöva adekvat preventivmedel (definierat som ett av följande orala preventivmedel, intrauterina anordningar, preventivmedelsimplantat under huden, p-ringar eller plåster eller injektioner, diafragman med spermiedödande medel eller kondomer med skum) eller (b) att avstå från heterosexuellt samlag under studieregimen.
Exklusions kriterier:
- Nuvarande MTB-isolat är känt vid screening för att vara fluorokinolonresistent.
- Historik med allergi (överkänslighet) eller intolerans mot ett eller flera medel i undersökningsregimerna (d.v.s. arm 1 och 2)
- Historia av serotonergt syndrom
- Historik med symptomatisk ventrikulär arytmi eller tar antiarytmika
- Historik av optisk neuropati eller perifer neuropati
- Historik om Ehlers-Danlos syndrom, Marfans syndrom eller aortaaneurism
- Historik om tidigare behandling med delamanid eller linezolid för TB i mer än en månad.
- Har vid screening fått ≥14 dagar av andrahandsläkemedel mot tuberkulos under pågående tuberkulosepisod
- Har vid screening ett Karnofsky-poäng på ≤40 eller, enligt utredarens uppfattning, är det osannolikt att överleva 76 veckor.
Har vid screening laboratorieresultat som uppfyller ett eller flera av följande kriterier:
- Hemoglobinkoncentration
- Trombocytantal av
- Absolut antal neutrofiler (ANC)
- Serumkreatinin >2,0 mg/dL (>177 µmol/L)
- Serum ALT >3x övre normalgräns (ULN)
- Totalt bilirubin >3x övre normalgräns (ULN)
- Serumalbumin
- För kvinnor i fertil ålder, ett positivt eller obestämt serumgraviditetstest
- För kvinnor i fertil ålder, har ett positivt eller obestämt uringraviditetstest på randomiseringsdagen.
- Har vid screening ett medel-QTcF >450 msek baserat på tre EKG.
- Vid screening krävs pågående användning av förbjudna läkemedel som anges i avsnitt 4.2
- Vid screening väger den mindre än 33 kg.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Undersökande: DRAMATISKT-16 veckor
delamanid 300 mg oralt, genom munnen (PO) en gång om dagen (QD), 16 veckor levofloxacin 1000 mg PO QD, 16 veckor klofazimin 100 mg PO QD, 16 veckor bedaquilin 200 mg PO QD x 8 veckor sedan 100 mg PO QD resterande 600 mg PO QD, endast initiala 16 veckor
|
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Delamanid är ett läkemedel som används för att behandla tuberkulos. Specifikt används det, tillsammans med andra antituberkulosmediciner, för aktiv multiresistent tuberkulos. Det tas genom munnen.
Andra namn:
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Levofloxacin är ett antibiotikum som används för att behandla ett antal bakteriella infektioner inklusive akut bakteriell bihåleinflammation, lunginflammation, urinvägsinfektioner, kronisk prostatit och vissa typer av gastroenterit. Tillsammans med andra antibiotika kan det användas för att behandla tuberkulos.
Andra namn:
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Bedaquilin är indicerat för användning som en del av en lämplig kombinationsregim för pulmonell multiresistent tuberkulos (MDR-TB) hos vuxna patienter när en effektiv behandlingsregim inte på annat sätt kan sammanställas på grund av resistens eller tolerabilitet.
Andra namn:
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Klofazimin har visat aktivitet mot multiresistent tuberkulos (MDR-TB) och rekommenderas nu av Världshälsoorganisationen (WHO) för att behandla läkemedelsresistent tuberkulos som ett "grupp B"-läkemedel. Man tror att klofazimin verkar genom att hämma bildningen av matriser i DNA:t och därmed fördröja bakteriens tillväxt. Klofazimin fick först FDA-godkännande 1986, även om dess användning vid behandling av MDR-TB inte har godkänts av några stränga tillsynsmyndigheter och det används därför "off-label" för denna funktion.
Andra namn:
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Linezolid är ett antibiotikum som används för behandling av infektioner orsakade av grampositiva bakterier som är resistenta mot andra antibiotika.
Andra namn:
|
|
Experimentell: Undersökande: DRAMATISKT-24 veckor
delamanid 300 mg oralt, genom munnen (PO) en gång om dagen (QD), 24 veckor levofloxacin 1000 mg PO QD, 24 veckor klofazimin 100 mg PO QD, 24 veckor bedaquilin 200 mg PO QD x 8 veckor sedan 100 mg PO QD resterande 600 mg PO QD, endast initiala 16 veckor
|
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Delamanid är ett läkemedel som används för att behandla tuberkulos. Specifikt används det, tillsammans med andra antituberkulosmediciner, för aktiv multiresistent tuberkulos. Det tas genom munnen.
Andra namn:
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Levofloxacin är ett antibiotikum som används för att behandla ett antal bakteriella infektioner inklusive akut bakteriell bihåleinflammation, lunginflammation, urinvägsinfektioner, kronisk prostatit och vissa typer av gastroenterit. Tillsammans med andra antibiotika kan det användas för att behandla tuberkulos.
Andra namn:
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Bedaquilin är indicerat för användning som en del av en lämplig kombinationsregim för pulmonell multiresistent tuberkulos (MDR-TB) hos vuxna patienter när en effektiv behandlingsregim inte på annat sätt kan sammanställas på grund av resistens eller tolerabilitet.
Andra namn:
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Klofazimin har visat aktivitet mot multiresistent tuberkulos (MDR-TB) och rekommenderas nu av Världshälsoorganisationen (WHO) för att behandla läkemedelsresistent tuberkulos som ett "grupp B"-läkemedel. Man tror att klofazimin verkar genom att hämma bildningen av matriser i DNA:t och därmed fördröja bakteriens tillväxt. Klofazimin fick först FDA-godkännande 1986, även om dess användning vid behandling av MDR-TB inte har godkänts av några stränga tillsynsmyndigheter och det används därför "off-label" för denna funktion.
Andra namn:
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Linezolid är ett antibiotikum som används för behandling av infektioner orsakade av grampositiva bakterier som är resistenta mot andra antibiotika.
Andra namn:
|
|
Experimentell: Undersökande: DRAMATISKT-32 veckor
delamanid 300 mg oralt, genom munnen (PO) en gång om dagen (QD), 32 veckor levofloxacin 1000 mg PO QD, 32 veckor klofazimin 100 mg PO QD, 32 veckor bedaquilin 200 mg PO QD x 8 veckor sedan 100 mg PO QD resterande 600 mg PO QD, endast initiala 16 veckor
|
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Delamanid är ett läkemedel som används för att behandla tuberkulos. Specifikt används det, tillsammans med andra antituberkulosmediciner, för aktiv multiresistent tuberkulos. Det tas genom munnen.
Andra namn:
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Levofloxacin är ett antibiotikum som används för att behandla ett antal bakteriella infektioner inklusive akut bakteriell bihåleinflammation, lunginflammation, urinvägsinfektioner, kronisk prostatit och vissa typer av gastroenterit. Tillsammans med andra antibiotika kan det användas för att behandla tuberkulos.
Andra namn:
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Bedaquilin är indicerat för användning som en del av en lämplig kombinationsregim för pulmonell multiresistent tuberkulos (MDR-TB) hos vuxna patienter när en effektiv behandlingsregim inte på annat sätt kan sammanställas på grund av resistens eller tolerabilitet.
Andra namn:
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Klofazimin har visat aktivitet mot multiresistent tuberkulos (MDR-TB) och rekommenderas nu av Världshälsoorganisationen (WHO) för att behandla läkemedelsresistent tuberkulos som ett "grupp B"-läkemedel. Man tror att klofazimin verkar genom att hämma bildningen av matriser i DNA:t och därmed fördröja bakteriens tillväxt. Klofazimin fick först FDA-godkännande 1986, även om dess användning vid behandling av MDR-TB inte har godkänts av några stränga tillsynsmyndigheter och det används därför "off-label" för denna funktion.
Andra namn:
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Linezolid är ett antibiotikum som används för behandling av infektioner orsakade av grampositiva bakterier som är resistenta mot andra antibiotika.
Andra namn:
|
|
Experimentell: Undersökande: DRAMATISKT-40 veckor
delamanid 300 mg oralt, genom munnen (PO) en gång om dagen (QD), 40 veckor levofloxacin 1000 mg PO QD, 40 veckor klofazimin 100 mg PO QD, 40 veckor bedaquilin 200 mg PO QD x 8 veckor sedan 100 mg PO QD resterande 600 mg PO QD, endast initiala 16 veckor
|
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Delamanid är ett läkemedel som används för att behandla tuberkulos. Specifikt används det, tillsammans med andra antituberkulosmediciner, för aktiv multiresistent tuberkulos. Det tas genom munnen.
Andra namn:
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Levofloxacin är ett antibiotikum som används för att behandla ett antal bakteriella infektioner inklusive akut bakteriell bihåleinflammation, lunginflammation, urinvägsinfektioner, kronisk prostatit och vissa typer av gastroenterit. Tillsammans med andra antibiotika kan det användas för att behandla tuberkulos.
Andra namn:
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Bedaquilin är indicerat för användning som en del av en lämplig kombinationsregim för pulmonell multiresistent tuberkulos (MDR-TB) hos vuxna patienter när en effektiv behandlingsregim inte på annat sätt kan sammanställas på grund av resistens eller tolerabilitet.
Andra namn:
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Klofazimin har visat aktivitet mot multiresistent tuberkulos (MDR-TB) och rekommenderas nu av Världshälsoorganisationen (WHO) för att behandla läkemedelsresistent tuberkulos som ett "grupp B"-läkemedel. Man tror att klofazimin verkar genom att hämma bildningen av matriser i DNA:t och därmed fördröja bakteriens tillväxt. Klofazimin fick först FDA-godkännande 1986, även om dess användning vid behandling av MDR-TB inte har godkänts av några stränga tillsynsmyndigheter och det används därför "off-label" för denna funktion.
Andra namn:
Frekvens: dagligen Administreringssätt: oralt Linezolid är ett antibiotikum som används för behandling av infektioner orsakade av grampositiva bakterier som är resistenta mot andra antibiotika.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Behandlingseffekt - Frekvens av "framgångsrik behandling"-resultat
Tidsram: Vecka 76
|
En deltagares resultat kommer att klassificeras som framgångsrikt om de, 76 veckor efter påbörjad behandling, har en "negativ" sputumkultur och inte tidigare klassificerats som misslyckad; om deltagaren inte kan producera sputum vid den tidpunkten kommer resultatet att klassas som framgångsrikt om de hade ett negativt odlingsresultat vid det senaste besöket där de hade ett sputumodlingsresultat. En deltagares resultat kommer att klassificeras som misslyckat om något av följande inträffar före vecka 76: Tillägg eller ersättning av 2 eller flera läkemedel mot tuberkulos (TB) från den tilldelade kuren, deltagaren har en positiv odling för M. tuberculosis och att isolat har inte visat sig vara genetiskt annorlunda från det initiala isolatet, genomgår operation för multiresistent tuberkulos (MDR-TB), förlorad till uppföljning, operation för MDR-TB, förlängd behandling och dödsfall. |
Vecka 76
|
|
Behandlingssäkerhet - Frekvens av deltagare med grad 3, 4 eller 5 biverkningar
Tidsram: 44 veckor
|
Det primära utfallet för säkerhet är grad 3, 4 eller 5 biverkningar
|
44 veckor
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Efficacy outcome- Frequency of participants who survive
Tidsram: Week 90 and up to Week 132
|
Evaluate survival at 90 weeks and up to 132 weeks post randomization.
|
Week 90 and up to Week 132
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Charles Horsburgh, MD, Boston University
- Huvudutredare: Payam Nahid, MD, University of California, San Francisco
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Infektioner
- Gram-positiva bakteriella infektioner
- Bakteriella infektioner
- Bakteriella infektioner och mykoser
- Actinomycetales infektioner
- Mycobacterium infektioner
- Tuberkulos
- Tuberkulos, multiresistent
- Organiska kemikalier
- Heterocykliska föreningar, 1-ring
- Heterocykliska föreningar
- Heterocykliska föreningar, 2-ring
- Heterocykliska föreningar, smältring
- Azoler
- Syror, acykliska
- Karboxylsyror
- Amider
- Fluorokinoloner
- 4-kinoloner
- Kinoloner
- Kinoliner
- Ofloxacin
- Acetamider
- Acetat
- Oxazolidinoner
- Oxazoler
- Heterocykliska föreningar, 3-ring
- Fenaziner
- Linezolid
- Klofazimin
- Levofloxacin
- bedoquiline
- OPC-67683
Andra studie-ID-nummer
- H39017
- U01AI152980 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .