Effekt og tolerabilitet av bedaquilin, delamanid, levofloxacin, linezolid og klofazimin for å behandle MDR-TB (DRAMATIC)
Prospektiv, randomisert, delvis blindet, fase 2-studie av effekten og toleransen av bedaquilin, delamanid, levofloxacin, linezolid og klofazimin for behandling av pasienter med MDR-TB
Multiresistent tuberkulose (MDR-TB) er tuberkulose (TB) som er resistent mot minst isoniazid og rifampicin, de to viktigste anti-TB-legemidlene. Det forekommer hos 3,6 % av nydiagnostiserte tuberkulosepasienter i verden og 17 % av pasientene som tidligere har blitt behandlet. I 2017 ble omtrent 600 000 mennesker anslått å ha ervervet MDR-TB. Imidlertid ble bare 25 % av personene med MDR-TB diagnostisert og startet på behandling, noe som gjenspeiler utilstrekkelig diagnostisk kapasitet og mangel på TB-behandlingskapasitet.
I denne multisenter, randomiserte, delvis blindede, fire-armede fase 2-studien, vil etterforskerne undersøke effekten og sikkerheten til et all-oralt regime av bedaquilin, delamanid, levofloxacin, linezolid og klofazimin gitt for 16, 24, 32 eller 40 uker
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Multiresistent tuberkulose (MDR-TB) er tuberkulose som er resistent mot minst isoniazid og rifampicin, de to viktigste legemidlene i behandling av tuberkulose. I 2017 ble omtrent 558 000 nye mennesker anslått å ha utviklet MDR-TB, og 8,5 % av tilfellene hadde omfattende medikamentresistent tuberkulose (XDR-TB).(1) Gjeldende WHO-godkjente MDR-TB-behandlingsregimer tar 9-20 måneder å fullføre og er assosiert med betydelig toksisitet, inkludert døvhet fra injiserbare midler, hepatitt fra pyrazinamid og alvorlig nevropati fra linezolid. Gitt den lange varigheten og toksisiteten til MDR-TB-regimer, er det kanskje ikke overraskende at WHO rapporterer at bare 25 % av pasientene med MDR-TB er registrert i WHO-godkjente behandlingsregimer. Det er derfor et presserende behov for kortere, mindre giftige behandlinger for MDR-TB. Dette forslaget vil bestemme effektiviteten, sikkerheten, toleransen og den optimale varigheten av et nytt oralt MDR-TB-behandlingsregime, samtidig som det adresserer tre store utfordringer med innovasjoner som har potensial til å transformere fremtidige studier.
Den foreslåtte DRAMATISKE (Duration Randomized Anti-MDR-TB And Tailored Intervention Clinical) Trial er en multisenter, randomisert, delvis blindet, fire-arms, fase 2 studie som vil undersøke et injiserbart og pyrazinamidsparende regime av bedaquilin, delamanid, levofloxacin linezolid og klofazimin. Det DRAMATISKE regimet begrenser administreringen av linezolid til de første 8 ukene av behandlingen, vinduet før linezolidrelatert nevropati oppstår. Dyre- og menneskestudier gir bevis for potensiell effekt av dette 5-legemiddelregimet, men den optimale varigheten av behandlingen er fortsatt usikker.(2-4)
Primære mål:
- Beskriv sammenhengen mellom varigheten av forsøksregimet og andelen deltakere med vedvarende helbredelse 76 uker etter randomisering uten behandlingssvikt eller tilbakefall.
- Beskriv forholdet mellom baseline prognostiske risikolag og vedvarende helbredelse 76 uker etter randomisering uten behandlingssvikt eller tilbakefall.
Evaluer sammenhengen mellom nye biologiske markører og vedvarende helbredelse 76 uker etter randomisering uten behandlingssvikt eller tilbakefall.
Sekundære mål:
- Identifiser den korteste varigheten av studieregimet som har akseptabel sikkerhet og effekt for en fase 3 klinisk studie av DRAMATIC-regimet for behandling av MDR-TB.
- Beskriv frekvensen, omfanget, tidsforløpet og risikofaktorene for QTc-forlengelse assosiert med studieregimet.
- Demonstrere gjennomførbarheten og effektiviteten av å implementere den nye varighet-randomiserte designen i en multisenter randomisert studie av medikamentresistent tuberkulose.
- Bestem om tid til sputumkulturkonvertering forutsier optimal behandlingsvarighet når stratifisert etter sykdomsomfang.
- Beskriv sammenhengen mellom varigheten av forsøksregimet og andelen deltakere med vedvarende helbredelse 104 uker etter randomisering uten behandlingssvikt eller tilbakefall.
- Vurder vital status 132 uker etter randomisering.
Utvikling av et kortere, bedre tolerert behandlingsregime vil i stor grad forbedre TB-kontrollprogrammers evne til å behandle det økende antallet pasienter. DRAMATIC Trial vil bruke et innovativt og effektivt nytt design for å etablere et robust, ikke-toksisk MDR-TB-behandlingsregime og identifisere den minimale varigheten det må administreres for. Disse resultatene vil fremskynde prosessen med å gå videre til en bekreftende fase 3 klinisk studie og øke sannsynligheten for at en slik studie er vellykket.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Silang, Filippinene, 4114
- TB-HIV Innovations & Clinical Research Foundation Corp
-
-
-
-
-
Hanoi, Vietnam
- National Lung Hospital, Hanoi Lung Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Menn og kvinner er ≥12 år. Før studieprosedyrer, hvis ≥18 år gammel, gir informert samtykke; hvis
- Har lunge-TB basert på etterforskers vurdering av all tilgjengelig informasjon (f.eks. røntgen av thorax, sputumutstryk, kultur, molekylær testing).
- Har en sputumprøve som er positiv for M. tuberculosis som er rifamycin-resistent og fluorokinolon-mottakelig ved molekylær analyse.
- Er HIV seropositiv eller seronegativ; HIV-serostatus må vurderes ved screening hvis enten (a) HIV-serostatus er ukjent, eller (b) den siste dokumenterte negative HIV-testen var mer enn to (2) måneder før screening.
- Villig til å delta på planlagte oppfølgingsbesøk og gjennomgå studievurderinger.
- Deltakere i fertil alder må samtykke i enten (a) å praktisere en adekvat prevensjon (definert som en av følgende orale prevensjonsmidler, intrauterine enheter, prevensjonsimplantater under huden, prevensjonsringer eller plaster eller injeksjoner, membraner med sæddrepende middel eller kondomer med skum) eller (b) å avstå fra heteroseksuelt samleie under studieregimet.
Ekskluderingskriterier:
- Nåværende MTB-isolat er kjent ved screening for å være fluorokinolon-resistent.
- Anamnese med allergi (overfølsomhet) eller intoleranse overfor ett eller flere midler i undersøkelsesregimene (dvs. arm 1 og 2)
- Historie med serotonergt syndrom
- Anamnese med symptomatisk ventrikkelarytmi eller tar antiarytmika
- Anamnese med optisk nevropati eller perifer nevropati
- Historie om Ehlers-Danlos syndrom, Marfan syndrom eller aortaaneurisme
- Anamnese med tidligere behandling med delamanid eller linezolid for tuberkulose i mer enn én måned.
- Har ved screening mottatt ≥14 dager med andrelinje anti-TB-medisiner under pågående TB-episode
- Har ved screening en Karnofsky-score på ≤40 eller, etter etterforskerens oppfatning, er det usannsynlig å overleve 76 uker.
Har ved screening laboratorieresultater som oppfyller ett eller flere av følgende kriterier:
- Hemoglobinkonsentrasjon
- Antall blodplater på
- Absolutt nøytrofiltall (ANC)
- Serumkreatinin >2,0 mg/dL (>177 µmol/L)
- Serum ALT >3x øvre normalgrense (ULN)
- Total bilirubin >3x øvre normalgrense (ULN)
- Serumalbumin
- For kvinner i fertil alder, en positiv eller ubestemt serumgraviditetstest
- For kvinner i fertil alder, har en positiv eller ubestemt uringraviditetstest på randomiseringsdagen.
- Har ved screening en gjennomsnittlig QTcF >450 msek basert på tre EKG.
- Ved screening krever kontinuerlig bruk av forbudte legemidler angitt i pkt. 4.2
- Ved screening veier den mindre enn 33 kg.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Undersøkende: DRAMATISK-16 uker
delamanid 300 mg oralt, gjennom munnen (PO) én gang daglig (QD), 16 uker levofloxacin 1000 mg PO QD, 16 uker klofazimin 100 mg PO QD, 16 uker bedaquilin 200 mg PO QD x 8 uker, deretter 100 mg PO QD rester 600 mg PO QD, kun de første 16 ukene
|
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Delamanid er et medikament som brukes til å behandle tuberkulose. Spesielt brukes den, sammen med andre antituberkulosemedisiner, for aktiv multiresistent tuberkulose. Det tas gjennom munnen.
Andre navn:
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Levofloxacin er et antibiotikum som brukes til å behandle en rekke bakterielle infeksjoner, inkludert akutt bakteriell bihulebetennelse, lungebetennelse, urinveisinfeksjoner, kronisk prostatitt og noen typer gastroenteritt. Sammen med andre antibiotika kan det brukes til å behandle tuberkulose.
Andre navn:
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Bedaquilin er indisert for bruk som en del av et passende kombinasjonsregime for pulmonal multiresistent tuberkulose (MDR-TB) hos voksne pasienter når et effektivt behandlingsregime på annen måte ikke kan sammensettes på grunn av resistens eller toleranse.
Andre navn:
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Klofazimin har vist aktivitet mot multiresistent tuberkulose (MDR-TB) og er nå anbefalt av Verdens helseorganisasjon (WHO) for å behandle medikamentresistent tuberkulose som et "gruppe B"-legemiddel. Det antas at klofazimin virker ved å hemme dannelsen av matriser i DNA og dermed forsinke veksten av bakterien. Clofazimine fikk først FDA-godkjenning i 1986, selv om bruken i behandlingen av MDR-TB ikke har blitt godkjent av noen strenge regulatoriske myndigheter, og den brukes derfor "off-label" for denne funksjonen.
Andre navn:
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Linezolid er et antibiotikum som brukes til behandling av infeksjoner forårsaket av grampositive bakterier som er resistente mot andre antibiotika.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Undersøkende: DRAMATISK-24 uker
delamanid 300 mg oralt, gjennom munnen (PO) en gang daglig (QD), 24 uker levofloxacin 1000 mg PO QD, 24 uker klofazimin 100 mg PO QD, 24 uker bedaquilin 200 mg PO QD x 8 uker deretter 100 mg PO QD rester 600 mg PO QD, kun de første 16 ukene
|
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Delamanid er et medikament som brukes til å behandle tuberkulose. Spesielt brukes den, sammen med andre antituberkulosemedisiner, for aktiv multiresistent tuberkulose. Det tas gjennom munnen.
Andre navn:
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Levofloxacin er et antibiotikum som brukes til å behandle en rekke bakterielle infeksjoner, inkludert akutt bakteriell bihulebetennelse, lungebetennelse, urinveisinfeksjoner, kronisk prostatitt og noen typer gastroenteritt. Sammen med andre antibiotika kan det brukes til å behandle tuberkulose.
Andre navn:
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Bedaquilin er indisert for bruk som en del av et passende kombinasjonsregime for pulmonal multiresistent tuberkulose (MDR-TB) hos voksne pasienter når et effektivt behandlingsregime på annen måte ikke kan sammensettes på grunn av resistens eller toleranse.
Andre navn:
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Klofazimin har vist aktivitet mot multiresistent tuberkulose (MDR-TB) og er nå anbefalt av Verdens helseorganisasjon (WHO) for å behandle medikamentresistent tuberkulose som et "gruppe B"-legemiddel. Det antas at klofazimin virker ved å hemme dannelsen av matriser i DNA og dermed forsinke veksten av bakterien. Clofazimine fikk først FDA-godkjenning i 1986, selv om bruken i behandlingen av MDR-TB ikke har blitt godkjent av noen strenge regulatoriske myndigheter, og den brukes derfor "off-label" for denne funksjonen.
Andre navn:
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Linezolid er et antibiotikum som brukes til behandling av infeksjoner forårsaket av grampositive bakterier som er resistente mot andre antibiotika.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Undersøkende: DRAMATISK-32 uker
delamanid 300 mg oralt, gjennom munnen (PO) en gang daglig (QD), 32 uker levofloxacin 1000 mg PO QD, 32 uker klofazimin 100 mg PO QD, 32 uker bedaquilin 200 mg PO QD x 8 uker, deretter 100 mg PO QD rester 600 mg PO QD, kun de første 16 ukene
|
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Delamanid er et medikament som brukes til å behandle tuberkulose. Spesielt brukes den, sammen med andre antituberkulosemedisiner, for aktiv multiresistent tuberkulose. Det tas gjennom munnen.
Andre navn:
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Levofloxacin er et antibiotikum som brukes til å behandle en rekke bakterielle infeksjoner, inkludert akutt bakteriell bihulebetennelse, lungebetennelse, urinveisinfeksjoner, kronisk prostatitt og noen typer gastroenteritt. Sammen med andre antibiotika kan det brukes til å behandle tuberkulose.
Andre navn:
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Bedaquilin er indisert for bruk som en del av et passende kombinasjonsregime for pulmonal multiresistent tuberkulose (MDR-TB) hos voksne pasienter når et effektivt behandlingsregime på annen måte ikke kan sammensettes på grunn av resistens eller toleranse.
Andre navn:
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Klofazimin har vist aktivitet mot multiresistent tuberkulose (MDR-TB) og er nå anbefalt av Verdens helseorganisasjon (WHO) for å behandle medikamentresistent tuberkulose som et "gruppe B"-legemiddel. Det antas at klofazimin virker ved å hemme dannelsen av matriser i DNA og dermed forsinke veksten av bakterien. Clofazimine fikk først FDA-godkjenning i 1986, selv om bruken i behandlingen av MDR-TB ikke har blitt godkjent av noen strenge regulatoriske myndigheter, og den brukes derfor "off-label" for denne funksjonen.
Andre navn:
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Linezolid er et antibiotikum som brukes til behandling av infeksjoner forårsaket av grampositive bakterier som er resistente mot andre antibiotika.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Undersøkende: DRAMATISK-40 uker
delamanid 300 mg oralt, gjennom munnen (PO) en gang daglig (QD), 40 uker levofloxacin 1000 mg PO QD, 40 uker klofazimin 100 mg PO QD, 40 uker bedaquilin 200 mg PO QD x 8 uker deretter 100 mg PO QD rester 600 mg PO QD, kun de første 16 ukene
|
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Delamanid er et medikament som brukes til å behandle tuberkulose. Spesielt brukes den, sammen med andre antituberkulosemedisiner, for aktiv multiresistent tuberkulose. Det tas gjennom munnen.
Andre navn:
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Levofloxacin er et antibiotikum som brukes til å behandle en rekke bakterielle infeksjoner, inkludert akutt bakteriell bihulebetennelse, lungebetennelse, urinveisinfeksjoner, kronisk prostatitt og noen typer gastroenteritt. Sammen med andre antibiotika kan det brukes til å behandle tuberkulose.
Andre navn:
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Bedaquilin er indisert for bruk som en del av et passende kombinasjonsregime for pulmonal multiresistent tuberkulose (MDR-TB) hos voksne pasienter når et effektivt behandlingsregime på annen måte ikke kan sammensettes på grunn av resistens eller toleranse.
Andre navn:
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Klofazimin har vist aktivitet mot multiresistent tuberkulose (MDR-TB) og er nå anbefalt av Verdens helseorganisasjon (WHO) for å behandle medikamentresistent tuberkulose som et "gruppe B"-legemiddel. Det antas at klofazimin virker ved å hemme dannelsen av matriser i DNA og dermed forsinke veksten av bakterien. Clofazimine fikk først FDA-godkjenning i 1986, selv om bruken i behandlingen av MDR-TB ikke har blitt godkjent av noen strenge regulatoriske myndigheter, og den brukes derfor "off-label" for denne funksjonen.
Andre navn:
Frekvens: daglig Administrasjonsvei: oral Linezolid er et antibiotikum som brukes til behandling av infeksjoner forårsaket av grampositive bakterier som er resistente mot andre antibiotika.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Behandlingseffekt - Hyppighet av "vellykket behandling"-utfall
Tidsramme: Uke 76
|
En deltakers utfall vil bli klassifisert som vellykket hvis de 76 uker etter behandlingsstart har en "negativ" sputumkultur og ikke tidligere ble klassifisert som mislykket; hvis deltakeren ikke er i stand til å produsere oppspytt på det tidspunktet, vil utfallet bli klassifisert som vellykket dersom de hadde et negativt dyrkingsresultat ved det siste besøket de hadde et oppspyttdyrkingsresultat. En deltakers utfall vil bli klassifisert som mislykket hvis noe av følgende skjer før uke 76: Tillegg eller erstatning av 2 eller flere anti-tuberkulose (TB) legemidler fra det tildelte regimet, deltakeren har en positiv kultur for M. tuberculosis og at isolat er ikke vist å være genetisk forskjellig fra det opprinnelige isolatet, gjennomgår kirurgi for multiresistent tuberkulose (MDR-TB), tapt til oppfølging, operasjon for MDR-TB, utvidet behandling og død. |
Uke 76
|
|
Behandlingssikkerhet - Hyppighet av deltakere med grad 3, 4 eller 5 bivirkninger
Tidsramme: 44 uker
|
Det primære utfallet for sikkerhet er grad 3, 4 eller 5 bivirkninger
|
44 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Efficacy outcome- Frequency of participants who survive
Tidsramme: Week 90 and up to Week 132
|
Evaluate survival at 90 weeks and up to 132 weeks post randomization.
|
Week 90 and up to Week 132
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Charles Horsburgh, MD, Boston University
- Hovedetterforsker: Payam Nahid, MD, University of California, San Francisco
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Infeksjoner
- Gram-positive bakterielle infeksjoner
- Bakterielle infeksjoner
- Bakterielle infeksjoner og mykoser
- Actinomycetales infeksjoner
- Mycobacterium infeksjoner
- Tuberkulose
- Tuberkulose, multiresistent
- Organiske kjemikalier
- Heterocykliske forbindelser, 1-ring
- Heterocykliske forbindelser
- Heterocykliske forbindelser, 2-ring
- Heterocykliske forbindelser, smeltet ringen
- Azoler
- Syrer, acyklisk
- Karboksylsyrer
- Amides
- Fluorokinoloner
- 4-kvinoloner
- Kinoloner
- Kinoliner
- Ofloxacin
- Acetamider
- Acetater
- Oksazolidinoner
- Oksazoler
- Heterocykliske forbindelser, 3-ring
- Fenaziner
- Linezolid
- Klofazimin
- Levofloxacin
- Bedaquiline
- OPC-67683
Andre studie-ID-numre
- H39017
- U01AI152980 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .