Efficacité et tolérance de la bédaquiline, du délamanide, de la lévofloxacine, du linézolide et de la clofazimine pour traiter la TB-MR (DRAMATIC)
Étude prospective, randomisée, en aveugle partiel, de phase 2 sur l'efficacité et la tolérabilité de la bédaquiline, du délamanide, de la lévofloxacine, du linézolide et de la clofazimine pour le traitement des patients atteints de TB-MR
La tuberculose multirésistante (MDR-TB) est une tuberculose (TB) résistante au moins à l'isoniazide et à la rifampicine, les deux médicaments antituberculeux les plus importants. Elle survient chez 3,6 % des patients tuberculeux nouvellement diagnostiqués dans le monde et 17 % des patients qui ont déjà été traités. En 2017, on estimait qu'environ 600 000 personnes avaient contracté la tuberculose multirésistante. Cependant, seuls 25 % des personnes atteintes de tuberculose multirésistante ont été diagnostiquées et ont commencé un traitement, ce qui reflète une capacité de diagnostic insuffisante et un manque de capacité de traitement de la tuberculose.
Dans cette étude de phase 2 multicentrique, randomisée, partiellement en aveugle, à quatre bras, les chercheurs examineront l'efficacité et l'innocuité d'un régime entièrement oral de bédaquiline, delamanide, lévofloxacine, linézolide et clofazimine administré pendant 16, 24, 32 ou 40 semaines
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La tuberculose multirésistante (MDR-TB) est une tuberculose résistante au moins à l'isoniazide et à la rifampicine, les deux médicaments les plus importants dans le traitement de la tuberculose. En 2017, on estimait qu'environ 558 000 nouvelles personnes avaient développé une tuberculose multirésistante et 8,5 % des cas étaient atteints de tuberculose ultrarésistante (XDR-TB).(1) Les schémas thérapeutiques actuels de traitement de la tuberculose multirésistante approuvés par l'OMS prennent de 9 à 20 mois et sont associés à une toxicité importante, notamment la surdité due aux agents injectables, l'hépatite due au pyrazinamide et la neuropathie sévère due au linézolide. Compte tenu de la longue durée et de la toxicité des schémas thérapeutiques contre la tuberculose multirésistante, il n'est peut-être pas surprenant que l'OMS rapporte que seuls 25 % des patients atteints de tuberculose multirésistante sont inscrits dans des schémas thérapeutiques approuvés par l'OMS. Il existe donc un besoin urgent de traitements plus courts et moins toxiques pour la TB-MR. Cette proposition déterminera l'efficacité, l'innocuité, la tolérabilité et la durée optimale d'un nouveau régime de traitement oral contre la tuberculose multirésistante tout en relevant trois défis majeurs avec des innovations qui ont le potentiel de transformer les futurs essais.
L'essai DRAMATIC (Duration Randomized Anti-MDR-TB And Tailored Intervention Clinical) proposé est un essai multicentrique, randomisé, partiellement en aveugle, à quatre bras, de phase 2 qui examinera un régime injectable et épargnant le pyrazinamide de bédaquiline, delamanide, lévofloxacine , le linézolide et la clofazimine. Le régime DRAMATIC limite l'administration de linézolide aux 8 premières semaines de traitement, la fenêtre avant l'apparition de la neuropathie liée au linézolide. Des études animales et humaines fournissent des preuves de l'efficacité potentielle de ce régime à 5 médicaments, mais la durée optimale du traitement reste incertaine.(2-4)
Objectifs principaux:
- Décrire la relation entre la durée du régime expérimental et la proportion de participants avec une guérison soutenue à 76 semaines après la randomisation sans échec du traitement ni rechute.
- Décrire la relation entre les strates de risque pronostiques de base et la guérison soutenue à 76 semaines après la randomisation sans échec du traitement ni rechute.
Évaluer l'association entre les nouveaux marqueurs biologiques et la guérison soutenue à 76 semaines après la randomisation sans échec du traitement ni rechute.
Objectifs secondaires :
- Identifier la durée la plus courte du schéma thérapeutique à l'étude qui présente une innocuité et une efficacité acceptables pour un essai clinique de phase 3 du schéma thérapeutique DRAMATIC pour le traitement de la TB-MR.
- Décrire la fréquence, l'ampleur, l'évolution dans le temps et les facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QTc associés au régime de l'étude.
- Démontrer la faisabilité et l'efficacité de la mise en œuvre de la nouvelle conception randomisée en fonction de la durée dans un essai randomisé multicentrique sur la tuberculose pharmacorésistante.
- Déterminer si le délai de conversion des cultures d'expectorations prédit la durée optimale du traitement lorsqu'il est stratifié selon l'étendue de la maladie.
- Décrire la relation entre la durée du régime expérimental et la proportion de participants avec une guérison soutenue à 104 semaines après la randomisation sans échec du traitement ni rechute.
- Évaluer l'état vital à 132 semaines après la randomisation.
La mise au point d'un schéma thérapeutique plus court et mieux toléré améliorera considérablement la capacité des programmes de lutte antituberculeuse à traiter le nombre croissant de patients. L'essai DRAMATIC utilisera une nouvelle conception innovante et efficace pour établir un schéma thérapeutique robuste et non toxique contre la tuberculose multirésistante et identifier la durée minimale pendant laquelle il doit être administré. Ces résultats accéléreront le processus de passage à un essai clinique de confirmation de phase 3 et augmenteront la probabilité qu'un tel essai réussisse.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Pawandeep Kaur, MPH
- Numéro de téléphone: (617) 358-2421
- E-mail: kaurp@bu.edu
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Charles Horsburgh, MD
- Numéro de téléphone: (617) 358-3758
- E-mail: rhorsbu@bu.edu
Lieux d'étude
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Dasmariñas, Philippines, 4114
- Recrutement
- De La Salle Health Sciences Institute
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Contact:
- Melchor Frias, MD
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Chercheur principal:
- Melchor Frias, MD
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Sous-enquêteur:
- Maria Tarcela Gler, MD
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Hanoi, Viêt Nam
- Recrutement
- National Lung Hospital
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Contact:
- Viet Nhung, MD
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Chercheur principal:
- Viet Nhung, MD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Hommes et femmes âgés de ≥ 12 ans. Avant les procédures d'étude, si ≥ 18 ans, fournit un consentement éclairé ; si
- A une tuberculose pulmonaire basée sur l'évaluation par l'investigateur de toutes les informations disponibles (par exemple, radiographie pulmonaire, frottis d'expectoration, culture, tests moléculaires).
- Possède un échantillon d'expectoration positif pour M. tuberculosis résistant à la rifamycine et sensible aux fluoroquinolones par dosage moléculaire.
- est séropositif ou séronégatif pour le VIH ; Le statut sérologique du VIH doit être évalué lors du dépistage si (a) le statut sérologique du VIH est inconnu, ou (b) le dernier test VIH négatif documenté remonte à plus de deux (2) mois avant le dépistage.
- Disposé à assister aux visites de suivi prévues et à subir des évaluations d'étude.
- Les participants en âge de procréer doivent accepter soit (a) de pratiquer une contraception adéquate (définie comme l'un des contraceptifs oraux suivants, dispositifs intra-utérins, implants contraceptifs sous la peau, anneaux ou timbres contraceptifs ou injections, diaphragmes avec spermicide ou préservatifs avec mousse) ou (b) s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant le régime de l'étude.
Critère d'exclusion:
- L'isolat actuel de MTB est connu lors du dépistage pour être résistant aux fluoroquinolones.
- Antécédents d'allergie (hypersensibilité) ou d'intolérance à un ou plusieurs agents des schémas expérimentaux (c'est-à-dire les bras 1 et 2)
- Antécédents de syndrome sérotoninergique
- Antécédents d'arythmie ventriculaire symptomatique ou prend des anti-arythmiques
- Antécédents de neuropathie optique ou de neuropathie périphérique
- Antécédents de syndrome d'Ehlers-Danlos, de syndrome de Marfan ou d'anévrisme aortique
- Antécédents de traitement antérieur par delamanide ou linézolide pour la tuberculose pendant plus d'un mois.
- Au moment du dépistage, a reçu ≥ 14 jours de médicaments antituberculeux de deuxième intention pendant l'épisode actuel de tuberculose
- A lors du dépistage un score de Karnofsky ≤ 40 ou, de l'avis de l'enquêteur, il est peu probable qu'il survive 76 semaines.
A lors du dépistage des résultats de laboratoire qui répondent à un ou plusieurs des critères suivants :
- Concentration d'hémoglobine
- Numération plaquettaire de
- Numération absolue des neutrophiles (ANC)
- Créatinine sérique > 2,0 mg/dL (> 177 µmol/L)
- ALT sérique> 3x limite supérieure de la normale (LSN)
- Bilirubine totale > 3x limite supérieure de la normale (LSN)
- Albumine sérique
- Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique positif ou indéterminé
- Pour les femmes en âge de procréer, a un test de grossesse urinaire positif ou indéterminé le jour de la randomisation.
- A au dépistage un QTcF moyen> 450 msec basé sur trois ECG.
- Lors du dépistage nécessite l'utilisation continue de drogues interdites indiquées à la rubrique 4.2
- Au dépistage, a un poids inférieur à 33 kg.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Investigation : DRAMATIC-16 semaines
delamanide 300 mg par voie orale, par voie orale (PO) une fois par jour (QD), 16 semaines lévofloxacine 1000 mg PO QD, 16 semaines clofazimine 100 mg PO QD, 16 semaines bédaquiline 200 mg PO QD x 8 semaines puis 100 mg PO QD reste linézolide 600 mg PO QD, 16 premières semaines seulement
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Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale Delamanid est un médicament utilisé pour traiter la tuberculose. Plus précisément, il est utilisé, avec d'autres médicaments antituberculeux, pour la tuberculose multirésistante active. Il est pris par la bouche.
Autres noms:
Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale La lévofloxacine est un antibiotique utilisé pour traiter un certain nombre d'infections bactériennes, notamment la sinusite bactérienne aiguë, la pneumonie, les infections des voies urinaires, la prostatite chronique et certains types de gastro-entérite. Avec d'autres antibiotiques, il peut être utilisé pour traiter la tuberculose.
Autres noms:
Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale La bédaquiline est indiquée pour une utilisation dans le cadre d'un schéma thérapeutique combiné approprié pour la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MR) chez les patients adultes lorsqu'un schéma thérapeutique efficace ne peut pas être composé autrement pour des raisons de résistance ou de tolérabilité.
Autres noms:
Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale La clofazimine a montré une activité contre la tuberculose multirésistante (MDR-TB) et est maintenant recommandée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour traiter la tuberculose résistante aux médicaments en tant que médicament du "groupe B". On pense que la clofazimine agit en inhibant la formation de matrices au sein de l'ADN et en retardant ainsi la croissance de la bactérie. La clofazimine a reçu l'approbation de la FDA pour la première fois en 1986, bien que son utilisation dans le traitement de la tuberculose multirésistante n'ait été approuvée par aucune autorité de réglementation stricte et qu'elle soit donc utilisée "hors AMM" pour cette fonction.
Autres noms:
Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale Le linézolide est un antibiotique utilisé pour le traitement des infections causées par des bactéries Gram-positives résistantes à d'autres antibiotiques.
Autres noms:
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Expérimental: Investigation : DRAMATIC-24 semaines
delamanide 300 mg par voie orale, par voie orale (PO) une fois par jour (QD), 24 semaines lévofloxacine 1000 mg PO QD, 24 semaines clofazimine 100 mg PO QD, 24 semaines bédaquiline 200 mg PO QD x 8 semaines puis 100 mg PO QD reste linézolide 600 mg PO QD, 16 premières semaines seulement
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Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale Delamanid est un médicament utilisé pour traiter la tuberculose. Plus précisément, il est utilisé, avec d'autres médicaments antituberculeux, pour la tuberculose multirésistante active. Il est pris par la bouche.
Autres noms:
Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale La lévofloxacine est un antibiotique utilisé pour traiter un certain nombre d'infections bactériennes, notamment la sinusite bactérienne aiguë, la pneumonie, les infections des voies urinaires, la prostatite chronique et certains types de gastro-entérite. Avec d'autres antibiotiques, il peut être utilisé pour traiter la tuberculose.
Autres noms:
Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale La bédaquiline est indiquée pour une utilisation dans le cadre d'un schéma thérapeutique combiné approprié pour la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MR) chez les patients adultes lorsqu'un schéma thérapeutique efficace ne peut pas être composé autrement pour des raisons de résistance ou de tolérabilité.
Autres noms:
Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale La clofazimine a montré une activité contre la tuberculose multirésistante (MDR-TB) et est maintenant recommandée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour traiter la tuberculose résistante aux médicaments en tant que médicament du "groupe B". On pense que la clofazimine agit en inhibant la formation de matrices au sein de l'ADN et en retardant ainsi la croissance de la bactérie. La clofazimine a reçu l'approbation de la FDA pour la première fois en 1986, bien que son utilisation dans le traitement de la tuberculose multirésistante n'ait été approuvée par aucune autorité de réglementation stricte et qu'elle soit donc utilisée "hors AMM" pour cette fonction.
Autres noms:
Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale Le linézolide est un antibiotique utilisé pour le traitement des infections causées par des bactéries Gram-positives résistantes à d'autres antibiotiques.
Autres noms:
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Expérimental: Investigation : DRAMATIC-32 semaines
delamanide 300 mg par voie orale, par voie orale (PO) une fois par jour (QD), 32 semaines lévofloxacine 1000 mg PO QD, 32 semaines clofazimine 100 mg PO QD, 32 semaines bédaquiline 200 mg PO QD x 8 semaines puis 100 mg PO QD reste linézolide 600 mg PO QD, 16 premières semaines seulement
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Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale Delamanid est un médicament utilisé pour traiter la tuberculose. Plus précisément, il est utilisé, avec d'autres médicaments antituberculeux, pour la tuberculose multirésistante active. Il est pris par la bouche.
Autres noms:
Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale La lévofloxacine est un antibiotique utilisé pour traiter un certain nombre d'infections bactériennes, notamment la sinusite bactérienne aiguë, la pneumonie, les infections des voies urinaires, la prostatite chronique et certains types de gastro-entérite. Avec d'autres antibiotiques, il peut être utilisé pour traiter la tuberculose.
Autres noms:
Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale La bédaquiline est indiquée pour une utilisation dans le cadre d'un schéma thérapeutique combiné approprié pour la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MR) chez les patients adultes lorsqu'un schéma thérapeutique efficace ne peut pas être composé autrement pour des raisons de résistance ou de tolérabilité.
Autres noms:
Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale La clofazimine a montré une activité contre la tuberculose multirésistante (MDR-TB) et est maintenant recommandée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour traiter la tuberculose résistante aux médicaments en tant que médicament du "groupe B". On pense que la clofazimine agit en inhibant la formation de matrices au sein de l'ADN et en retardant ainsi la croissance de la bactérie. La clofazimine a reçu l'approbation de la FDA pour la première fois en 1986, bien que son utilisation dans le traitement de la tuberculose multirésistante n'ait été approuvée par aucune autorité de réglementation stricte et qu'elle soit donc utilisée "hors AMM" pour cette fonction.
Autres noms:
Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale Le linézolide est un antibiotique utilisé pour le traitement des infections causées par des bactéries Gram-positives résistantes à d'autres antibiotiques.
Autres noms:
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Expérimental: Investigation : DRAMATIC-40 semaines
delamanide 300 mg par voie orale, par voie orale (PO) une fois par jour (QD), 40 semaines lévofloxacine 1000 mg PO QD, 40 semaines clofazimine 100 mg PO QD, 40 semaines bédaquiline 200 mg PO QD x 8 semaines puis 100 mg PO QD reste linézolide 600 mg PO QD, 16 premières semaines seulement
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Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale Delamanid est un médicament utilisé pour traiter la tuberculose. Plus précisément, il est utilisé, avec d'autres médicaments antituberculeux, pour la tuberculose multirésistante active. Il est pris par la bouche.
Autres noms:
Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale La lévofloxacine est un antibiotique utilisé pour traiter un certain nombre d'infections bactériennes, notamment la sinusite bactérienne aiguë, la pneumonie, les infections des voies urinaires, la prostatite chronique et certains types de gastro-entérite. Avec d'autres antibiotiques, il peut être utilisé pour traiter la tuberculose.
Autres noms:
Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale La bédaquiline est indiquée pour une utilisation dans le cadre d'un schéma thérapeutique combiné approprié pour la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MR) chez les patients adultes lorsqu'un schéma thérapeutique efficace ne peut pas être composé autrement pour des raisons de résistance ou de tolérabilité.
Autres noms:
Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale La clofazimine a montré une activité contre la tuberculose multirésistante (MDR-TB) et est maintenant recommandée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour traiter la tuberculose résistante aux médicaments en tant que médicament du "groupe B". On pense que la clofazimine agit en inhibant la formation de matrices au sein de l'ADN et en retardant ainsi la croissance de la bactérie. La clofazimine a reçu l'approbation de la FDA pour la première fois en 1986, bien que son utilisation dans le traitement de la tuberculose multirésistante n'ait été approuvée par aucune autorité de réglementation stricte et qu'elle soit donc utilisée "hors AMM" pour cette fonction.
Autres noms:
Fréquence : quotidienne Voie d'administration : orale Le linézolide est un antibiotique utilisé pour le traitement des infections causées par des bactéries Gram-positives résistantes à d'autres antibiotiques.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Efficacité du traitement - Fréquence des résultats de "traitement réussi"
Délai: Semaine 76
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Le résultat d'un participant sera classé comme réussi si, à 76 semaines après le début du traitement, il a une culture d'expectoration "négative" et n'a pas été précédemment classé comme un échec ; si le participant est incapable de produire des expectorations à ce moment-là, le résultat sera classé comme réussi s'il a eu un résultat de culture négatif lors de la dernière visite au cours de laquelle il a eu un résultat de culture d'expectoration. Le résultat d'un participant sera classé comme infructueux si l'un des événements suivants se produit avant la semaine 76 : ajout ou remplacement de 2 ou plusieurs médicaments antituberculeux (TB) du schéma assigné, le participant a une culture positive pour M. tuberculosis et que l'isolat n'est pas démontré comme étant génétiquement différent de l'isolat initial, subissant une intervention chirurgicale pour une tuberculose multirésistante (TB-MR), perdu de vue, une intervention chirurgicale pour une tuberculose-MR, un traitement prolongé et un décès. |
Semaine 76
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Sécurité du traitement - Fréquence des participants présentant des événements indésirables de grade 3, 4 ou 5
Délai: 44 semaines
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Les principaux critères de jugement en matière de sécurité sont les événements indésirables de grade 3, 4 ou 5
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44 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Résultat d'efficacité - Fréquence des participants qui survivent
Délai: Semaine 132
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Évaluer la survie à 132 semaines après la randomisation.
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Semaine 132
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Charles Horsburgh, MD, Boston University
- Chercheur principal: Payam Nahid, MD, University of California, San Francisco
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections
- Infections bactériennes
- Infections bactériennes et mycoses
- Infections bactériennes à Gram positif
- Infections à Actinomycétales
- Infections à mycobactéries
- Tuberculose
- Tuberculose, multirésistante
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents anti-inflammatoires
- Agents antinéoplasiques
- Inhibiteurs de la topoisomérase II
- Inhibiteurs de la topoisomérase
- Agents antibactériens
- Inhibiteurs des enzymes du cytochrome P-450
- Agents léprostatiques
- Inhibiteurs de la synthèse des protéines
- Agents antituberculeux
- Inhibiteurs du cytochrome P-450 CYP1A2
- Agents anti-infectieux urinaires
- Linézolide
- Lévofloxacine
- Bédaquiline
- Clofazimine
Autres numéros d'identification d'étude
- H39017
- U01AI152980 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .
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