Эффективность и переносимость бедаквилина, деламанида, левофлоксацина, линезолида и клофазимина при лечении МЛУ-ТБ (DRAMATIC)
Проспективное, рандомизированное, частично слепое исследование фазы 2 эффективности и переносимости бедаквилина, деламанида, левофлоксацина, линезолида и клофазимина для лечения пациентов с МЛУ-ТБ
Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) — это туберкулез (ТБ), устойчивый как минимум к изониазиду и рифампицину, двум наиболее важным противотуберкулезным препаратам. Он встречается у 3,6% впервые выявленных больных туберкулезом в мире и у 17% больных, ранее лечившихся. По оценкам, в 2017 г. около 600 000 человек заразились МЛУ-ТБ. Однако только 25% лиц с МЛУ-ТБ были диагностированы и начали лечение, что отражает неадекватные диагностические возможности и отсутствие возможностей для лечения ТБ.
В этом многоцентровом, рандомизированном, частично слепом, четырехгрупповом исследовании фазы 2 исследователи изучат эффективность и безопасность полностью перорального режима бедаквилина, деламанида, левофлоксацина, линезолида и клофазимина, назначаемого в течение 16, 24, 32 или 40 недель
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) — это туберкулез, устойчивый как минимум к изониазиду и рифампицину, двум наиболее важным препаратам для лечения туберкулеза. По оценкам, в 2017 г. примерно у 558 000 новых случаев развился МЛУ-ТБ, и 8,5% случаев имели туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) (1). Текущие схемы лечения МЛУ-ТБ, одобренные ВОЗ, занимают от 9 до 20 месяцев и связаны со значительной токсичностью, включая глухоту от инъекционных препаратов, гепатит от пиразинамида и тяжелую невропатию от линезолида. Учитывая большую продолжительность и токсичность схем лечения МЛУ-ТБ, возможно, неудивительно, что ВОЗ сообщает о том, что только 25% пациентов с МЛУ-ТБ включены в одобренные ВОЗ схемы лечения. Таким образом, существует острая необходимость в более коротких и менее токсичных методах лечения МЛУ-ТБ. Это предложение определит эффективность, безопасность, переносимость и оптимальную продолжительность новой пероральной схемы лечения МЛУ-ТБ, а также решит три основные проблемы с помощью инноваций, которые могут изменить будущие испытания.
Предлагаемое исследование DRAMATIC (продолжительность рандомизированного клинического исследования по борьбе с МЛУ-ТБ и индивидуального вмешательства) представляет собой многоцентровое рандомизированное, частично слепое, четырехгрупповое исследование фазы 2, в котором будет изучаться инъекционный и пиразинамид-сберегающий режим бедаквилина, деламанида, левофлоксацина. , линезолид и клофазимин. Режим DRAMATIC ограничивает введение линезолида начальными 8 неделями лечения, т. е. периодом, предшествующим развитию нейропатии, связанной с линезолидом. Исследования на животных и людях доказывают потенциальную эффективность этой схемы из 5 препаратов, но оптимальная продолжительность лечения остается неопределенной (2-4).
Основные цели:
- Опишите взаимосвязь между продолжительностью экспериментального режима и долей участников с устойчивым излечением через 76 недель после рандомизации без неэффективности лечения или рецидива.
- Опишите взаимосвязь между исходными уровнями прогностического риска и устойчивым излечением через 76 недель после рандомизации без неэффективности лечения или рецидива.
Оценить связь между новыми биологическими маркерами и устойчивым излечением через 76 недель после рандомизации без неэффективности лечения или рецидива.
Второстепенные цели:
- Определите самую короткую продолжительность схемы исследования, которая имеет приемлемую безопасность и эффективность для фазы 3 клинического испытания схемы DRAMATIC для лечения МЛУ-ТБ.
- Опишите частоту, величину, временную динамику и факторы риска удлинения интервала QTc, связанного с режимом исследования.
- Продемонстрировать осуществимость и эффективность применения нового рандомизированного по продолжительности дизайна в многоцентровом рандомизированном исследовании лекарственно-устойчивого ТБ.
- Определите, является ли время до конверсии посева мокроты предиктором оптимальной продолжительности лечения при стратификации по степени заболевания.
- Опишите взаимосвязь между продолжительностью экспериментального режима и долей участников с устойчивым излечением через 104 недели после рандомизации без неэффективности лечения или рецидива.
- Оцените жизненный статус через 132 недели после рандомизации.
Разработка более короткой и лучше переносимой схемы лечения значительно повысит способность программ борьбы с туберкулезом лечить растущее число пациентов. В исследовании DRAMATIC будет использоваться инновационный и эффективный новый дизайн для разработки надежной, нетоксичной схемы лечения МЛУ-ТБ и определения минимальной продолжительности, в течение которой ее необходимо применять. Эти результаты ускорят процесс перехода к подтверждающему клиническому испытанию фазы 3 и повысят вероятность того, что такое испытание будет успешным.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст самцов и самок ≥12 лет. Перед процедурами исследования, если возраст ≥18 лет, дает информированное согласие; если
- Наличие легочного ТБ на основании оценки исследователем всей доступной информации (например, рентгенограмма грудной клетки, мазок мокроты, посев, молекулярное тестирование).
- Образец мокроты положительный на M.tuberculosis, устойчивый к рифамицину и чувствительный к фторхинолонам по данным молекулярного анализа.
- Является ли ВИЧ серопозитивным или серонегативным; Серостатус на ВИЧ необходимо оценивать при скрининге, если либо (а) серостатус на ВИЧ неизвестен, либо (б) последний задокументированный отрицательный результат теста на ВИЧ был проведен более чем за два (2) месяца до скрининга.
- Готов посетить запланированные последующие визиты и пройти оценку исследования.
- Участники детородного возраста должны согласиться либо (а) практиковать адекватный контроль над рождаемостью (определяемый как один из следующих оральных контрацептивов, внутриматочных противозачаточных средств, противозачаточных имплантатов под кожей, противозачаточных колец или пластырей или инъекций, диафрагм со спермицидом или презервативов с пены) или (b) воздерживаться от гетеросексуальных контактов во время режима исследования.
Критерий исключения:
- При скрининге известно, что текущий изолят MTB устойчив к фторхинолонам.
- Наличие в анамнезе аллергии (гиперчувствительности) или непереносимости одного или нескольких агентов в исследуемых схемах (т. е. Группы 1 и 2)
- История серотонинового синдрома
- Наличие в анамнезе симптоматической желудочковой аритмии или прием антиаритмических средств
- История оптической невропатии или периферической невропатии
- История синдрома Элерса-Данлоса, синдрома Марфана или аневризмы аорты
- История предшествующего лечения деламанидом или линезолидом от туберкулеза в течение более одного месяца.
- Получал ли на момент скрининга противотуберкулезные препараты второго ряда в течение ≥14 дней во время текущего эпизода ТБ
- Имеет при скрининге оценку по шкале Карновского ≤40 или, по мнению исследователя, вряд ли проживет 76 недель.
Имеет при скрининге лабораторные результаты, которые соответствуют одному или нескольким из следующих критериев:
- Концентрация гемоглобина
- Количество тромбоцитов
- Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ)
- Креатинин сыворотки >2,0 мг/дл (>177 мкмоль/л)
- АЛТ в сыворотке > 3-кратного верхнего предела нормы (ВГН)
- Общий билирубин более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН)
- Сывороточный альбумин
- Для женщин детородного возраста положительный или неопределенный сывороточный тест на беременность
- Для женщин детородного возраста, имеющих положительный или неопределенный тест мочи на беременность в день рандомизации.
- Имеет при скрининге среднее значение QTcF >450 мс на основании трех ЭКГ.
- При скрининге требуется постоянный прием запрещенных препаратов, указанных в разделе 4.2.
- При обследовании имеет вес менее 33 кг.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Расследование: ДРАМАТИК-16 недель
деламанид 300 мг перорально, внутрь (перорально) один раз в день (1 раз в день), 16 недель левофлоксацин 1000 мг перорально один раз в день, 16 недель клофазимин 100 мг перорально один раз в день, 16 недель бедаквилин 200 мг перорально один раз в день x 8 недель, затем 100 мг перорально один раз в день оставшийся линезолид 600 мг перорально один раз в день, только первые 16 недель.
|
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Деламанид — лекарство, используемое для лечения туберкулеза. В частности, он используется вместе с другими противотуберкулезными препаратами при активном туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью. Его принимают внутрь.
Другие имена:
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Левофлоксацин — это антибиотик, используемый для лечения ряда бактериальных инфекций, включая острый бактериальный синусит, пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, хронический простатит и некоторые виды гастроэнтерита. Наряду с другими антибиотиками он может использоваться для лечения туберкулеза.
Другие имена:
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Бедаквилин показан для использования в качестве части соответствующей комбинированной схемы лечения туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) у взрослых пациентов, когда эффективная схема лечения не может быть составлена иначе по причинам резистентности или переносимости.
Другие имена:
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Клофазимин показал активность против туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) и в настоящее время рекомендован Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза в качестве препарата «группы B». Считается, что клофазимин действует путем ингибирования образования матриц внутри ДНК и, таким образом, задержки роста бактерий. Клофазимин впервые получил одобрение FDA в 1986 году, хотя его использование для лечения МЛУ-ТБ не было одобрено какими-либо строгими регулирующими органами, и поэтому он используется «не по прямому назначению» для этой функции.
Другие имена:
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Линезолид — антибиотик, используемый для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Расследование: ДРАМАТИК-24 недели
деламанид 300 мг перорально, внутрь (перорально) один раз в день (1 раз в день), 24 недели левофлоксацин 1000 мг перорально один раз в день, 24 недели клофазимин 100 мг перорально один раз в день, 24 недели бедаквилин 200 мг перорально один раз в день x 8 недель, затем 100 мг перорально один раз в день, оставшийся линезолид 600 мг перорально один раз в день, только первые 16 недель.
|
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Деламанид — лекарство, используемое для лечения туберкулеза. В частности, он используется вместе с другими противотуберкулезными препаратами при активном туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью. Его принимают внутрь.
Другие имена:
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Левофлоксацин — это антибиотик, используемый для лечения ряда бактериальных инфекций, включая острый бактериальный синусит, пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, хронический простатит и некоторые виды гастроэнтерита. Наряду с другими антибиотиками он может использоваться для лечения туберкулеза.
Другие имена:
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Бедаквилин показан для использования в качестве части соответствующей комбинированной схемы лечения туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) у взрослых пациентов, когда эффективная схема лечения не может быть составлена иначе по причинам резистентности или переносимости.
Другие имена:
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Клофазимин показал активность против туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) и в настоящее время рекомендован Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза в качестве препарата «группы B». Считается, что клофазимин действует путем ингибирования образования матриц внутри ДНК и, таким образом, задержки роста бактерий. Клофазимин впервые получил одобрение FDA в 1986 году, хотя его использование для лечения МЛУ-ТБ не было одобрено какими-либо строгими регулирующими органами, и поэтому он используется «не по прямому назначению» для этой функции.
Другие имена:
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Линезолид — антибиотик, используемый для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Расследование: ДРАМАТИК-32 недели
деламанид 300 мг перорально, внутрь (перорально) один раз в день (1 раз в день), 32 недели левофлоксацин 1000 мг перорально 1 раз в день, 32 недели клофазимин 100 мг перорально 1 раз в день, 32 недели бедаквилин 200 мг перорально 1 раз в день x 8 недель, затем 100 мг перорально 1 раз в день, оставшийся линезолид 600 мг перорально один раз в день, только первые 16 недель.
|
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Деламанид — лекарство, используемое для лечения туберкулеза. В частности, он используется вместе с другими противотуберкулезными препаратами при активном туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью. Его принимают внутрь.
Другие имена:
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Левофлоксацин — это антибиотик, используемый для лечения ряда бактериальных инфекций, включая острый бактериальный синусит, пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, хронический простатит и некоторые виды гастроэнтерита. Наряду с другими антибиотиками он может использоваться для лечения туберкулеза.
Другие имена:
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Бедаквилин показан для использования в качестве части соответствующей комбинированной схемы лечения туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) у взрослых пациентов, когда эффективная схема лечения не может быть составлена иначе по причинам резистентности или переносимости.
Другие имена:
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Клофазимин показал активность против туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) и в настоящее время рекомендован Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза в качестве препарата «группы B». Считается, что клофазимин действует путем ингибирования образования матриц внутри ДНК и, таким образом, задержки роста бактерий. Клофазимин впервые получил одобрение FDA в 1986 году, хотя его использование для лечения МЛУ-ТБ не было одобрено какими-либо строгими регулирующими органами, и поэтому он используется «не по прямому назначению» для этой функции.
Другие имена:
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Линезолид — антибиотик, используемый для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Расследование: ДРАМАТИК-40 недель
деламанид 300 мг перорально, внутрь (перорально) один раз в день (1 раз в день), 40 недель левофлоксацин 1000 мг перорально один раз в день, 40 недель клофазимин 100 мг перорально один раз в день, 40 недель бедаквилин 200 мг перорально один раз в день x 8 недель, затем 100 мг перорально один раз в день, оставшийся линезолид 600 мг перорально один раз в день, только первые 16 недель.
|
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Деламанид — лекарство, используемое для лечения туберкулеза. В частности, он используется вместе с другими противотуберкулезными препаратами при активном туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью. Его принимают внутрь.
Другие имена:
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Левофлоксацин — это антибиотик, используемый для лечения ряда бактериальных инфекций, включая острый бактериальный синусит, пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, хронический простатит и некоторые виды гастроэнтерита. Наряду с другими антибиотиками он может использоваться для лечения туберкулеза.
Другие имена:
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Бедаквилин показан для использования в качестве части соответствующей комбинированной схемы лечения туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) у взрослых пациентов, когда эффективная схема лечения не может быть составлена иначе по причинам резистентности или переносимости.
Другие имена:
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Клофазимин показал активность против туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) и в настоящее время рекомендован Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза в качестве препарата «группы B». Считается, что клофазимин действует путем ингибирования образования матриц внутри ДНК и, таким образом, задержки роста бактерий. Клофазимин впервые получил одобрение FDA в 1986 году, хотя его использование для лечения МЛУ-ТБ не было одобрено какими-либо строгими регулирующими органами, и поэтому он используется «не по прямому назначению» для этой функции.
Другие имена:
Частота: ежедневно Способ применения: внутрь Линезолид — антибиотик, используемый для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Эффективность лечения — частота результатов «успешного лечения».
Временное ограничение: Неделя 76
|
Исход участника будет классифицирован как успешный, если через 76 недель после начала лечения у него будет «отрицательный» посев мокроты и ранее он не был классифицирован как неуспешный; если участник не может получить мокроту в это время, результат будет классифицирован как успешный, если у него был отрицательный результат посева при последнем визите, когда у него был результат посева мокроты. Исход участника будет классифицироваться как неуспешный, если любое из следующих событий произойдет до 76-й недели: добавление или замена 2 или более противотуберкулезных (ТБ) препаратов из назначенной схемы, участник имеет положительную культуру на M.tuberculosis и что не доказано, что изолят генетически отличается от исходного изолята, подвергается хирургическому вмешательству по поводу туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), выбывает из-под наблюдения, хирургическому вмешательству по поводу МЛУ-ТБ, расширенному лечению и летальному исходу. |
Неделя 76
|
|
Безопасность лечения — частота участников с нежелательными явлениями 3, 4 или 5 степени.
Временное ограничение: 44 недели
|
Первичным исходом для безопасности являются нежелательные явления 3, 4 или 5 степени.
|
44 недели
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Efficacy outcome- Frequency of participants who survive
Временное ограничение: Week 90 and up to Week 132
|
Evaluate survival at 90 weeks and up to 132 weeks post randomization.
|
Week 90 and up to Week 132
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Charles Horsburgh, MD, Boston University
- Главный следователь: Payam Nahid, MD, University of California, San Francisco
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Инфекции
- Грамположительные бактериальные инфекции
- Бактериальные инфекции
- Бактериальные инфекции и микозы
- Актиномицетовые инфекции
- Микобактериальные инфекции
- Туберкулез
- Туберкулез, множественная лекарственная устойчивость
- Органические химические вещества
- Гетероциклические соединения, 1-кольцо
- Гетероциклические соединения
- Гетероциклические соединения, 2-кольцо
- Гетероциклические соединения, слитое кольцо
- Азолы
- Кислоты, ациклические
- Карбоновые кислоты
- Амиды
- Фторхинолоны
- 4 квинолоны
- Хинолоны
- Хинолины
- Офлоксацин
- Ацетамиды
- Ацетаты
- Оксазолидиноны
- Оксазолы
- Гетероциклические соединения, 3-кольцо
- Феназины
- Линезолид
- Клофазимин
- Левофлоксацин
- Бедухилин
- OPC-67683
Другие идентификационные номера исследования
- H39017
- U01AI152980 (Грант/контракт NIH США)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .