Werkzaamheid en verdraagbaarheid van Bedaquiline, Delamanid, Levofloxacine, Linezolid en Clofazimine voor de behandeling van MDR-tbc (DRAMATIC)
Prospectief, gerandomiseerd, gedeeltelijk geblindeerd, fase 2-onderzoek naar de werkzaamheid en verdraagbaarheid van bedaquiline, delamanid, levofloxacine, linezolid en clofazimine voor de behandeling van patiënten met MDR-tbc
Multiresistente tuberculose (MDR-tbc) is tuberculose (tbc) die in ieder geval resistent is tegen isoniazide en rifampicine, de twee belangrijkste middelen tegen tbc. Het komt voor bij 3,6% van de nieuw gediagnosticeerde tbc-patiënten in de wereld en bij 17% van de patiënten die eerder zijn behandeld. In 2017 hadden naar schatting ongeveer 600.000 mensen MDR-tbc. Slechts 25% van de personen met MDR-tbc werd echter gediagnosticeerd en begon aan de behandeling, wat een weerspiegeling is van onvoldoende diagnostische capaciteit en een gebrek aan tbc-behandelingscapaciteit.
In dit multicenter, gerandomiseerde, gedeeltelijk geblindeerde, vierarmige, fase 2-onderzoek zullen de onderzoekers de werkzaamheid en veiligheid onderzoeken van een volledig oraal regime van bedaquiline, delamanid, levofloxacine, linezolid en clofazimine gedurende 16, 24, 32 of 40 weken
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Multiresistente tuberculose (MDR-tbc) is tuberculose die resistent is tegen ten minste isoniazide en rifampicine, de twee belangrijkste geneesmiddelen bij de behandeling van tuberculose. In 2017 ontwikkelden naar schatting 558.000 nieuwe mensen MDR-tbc, en 8,5% van de gevallen had extensief resistente tuberculose (XDR-tbc).(1) De huidige door de WHO goedgekeurde behandelingsregimes voor MDR-tbc duren 9-20 maanden en gaan gepaard met aanzienlijke toxiciteit, waaronder doofheid door injecteerbare middelen, hepatitis door pyrazinamide en ernstige neuropathie door linezolid. Gezien de lange duur en toxiciteit van MDR-tbc-regimes, is het misschien niet verwonderlijk dat de WHO meldt dat slechts 25% van de patiënten met MDR-tbc deelnemen aan door de WHO goedgekeurde behandelingsregimes. Er is dus dringend behoefte aan kortere, minder toxische behandelingen voor MDR-tbc. Dit voorstel zal de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en optimale duur van een nieuw, volledig oraal MDR-tbc-behandelingsregime bepalen, terwijl drie grote uitdagingen worden aangepakt met innovaties die het potentieel hebben om toekomstige onderzoeken te transformeren.
De voorgestelde DRAMATIC-studie (Duration Randomized Anti-MDR-TB And Tailored Intervention Clinical) is een multicenter, gerandomiseerde, gedeeltelijk geblindeerde, vierarmige, fase 2-studie die een injecteerbaar en pyrazinamide-sparend regime van bedaquiline, delamanid, levofloxacine zal onderzoeken. , linezolid en clofazimine. Het DRAMATIC-regime beperkt de toediening van linezolid tot de eerste 8 weken van de behandeling, het tijdsbestek voordat linezolid-gerelateerde neuropathie optreedt. Dier- en mensstudies leveren bewijs voor de potentiële werkzaamheid van dit regime van 5 geneesmiddelen, maar de optimale duur van de behandeling blijft onzeker.(2-4)
Primaire doelen:
- Beschrijf de relatie tussen de duur van het experimentele regime en het percentage deelnemers met aanhoudende genezing na 76 weken na randomisatie zonder falen van de behandeling of terugval.
- Beschrijf de relatie tussen baseline prognostische risicostrata en aanhoudende genezing 76 weken na randomisatie zonder falen van de behandeling of terugval.
Evalueer de associatie tussen nieuwe biologische markers en aanhoudende genezing 76 weken na randomisatie zonder falen van de behandeling of terugval.
Secundaire doelstellingen:
- Identificeer de kortste duur van het onderzoeksregime met aanvaardbare veiligheid en werkzaamheid voor een klinische fase 3-studie van het DRAMATIC-regime voor de behandeling van MDR-tbc.
- Beschrijf de frequentie, omvang, tijdsverloop van en risicofactoren voor QTc-verlenging geassocieerd met het onderzoeksregime.
- De haalbaarheid en efficiëntie aantonen van het implementeren van het nieuwe duur-gerandomiseerde ontwerp in een gerandomiseerde multicentrische studie van resistente tbc.
- Bepaal of de tijd tot sputumkweekconversie de optimale duur van de behandeling voorspelt wanneer gestratificeerd naar de omvang van de ziekte.
- Beschrijf de relatie tussen de duur van het experimentele regime en het aantal deelnemers met aanhoudende genezing na 104 weken na randomisatie zonder falen van de behandeling of terugval.
- Beoordeel de vitale status 132 weken na randomisatie.
De ontwikkeling van een korter, beter verdragen behandelingsregime zal het vermogen van tbc-bestrijdingsprogramma's om het groeiende aantal patiënten te behandelen aanzienlijk vergroten. Het DRAMATIC-onderzoek zal een innovatief en efficiënt nieuw ontwerp gebruiken om een robuust, niet-toxisch MDR-tbc-behandelingsregime vast te stellen en de minimale duur vast te stellen waarvoor het moet worden toegediend. Deze resultaten zullen het proces versnellen om verder te gaan naar een bevestigende fase 3 klinische studie en de kans vergroten dat een dergelijke studie succesvol is.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Silang, Filippijnen, 4114
- TB-HIV Innovations & Clinical Research Foundation Corp
-
-
-
-
-
Hanoi, Vietnam
- National Lung Hospital, Hanoi Lung Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Mannen en vrouwen leeftijd ≥12 jaar. Voorafgaand aan onderzoeksprocedures, indien ≥18 jaar, geïnformeerde toestemming geven; indien
- Heeft longtuberculose op basis van de beoordeling door de onderzoeker van alle beschikbare informatie (bijv. thoraxfoto, sputumuitstrijkje, kweek, moleculaire testen).
- Heeft een sputummonster dat positief is voor M. tuberculosis dat rifamycineresistent en fluorchinolongevoelig is volgens moleculaire analyse.
- Is HIV seropositief of seronegatief; De hiv-serostatus moet bij de screening worden beoordeeld als (a) de hiv-serostatus onbekend is, of (b) de laatste gedocumenteerde negatieve hiv-test meer dan twee (2) maanden voorafgaand aan de screening was.
- Bereid om geplande vervolgbezoeken bij te wonen en studiebeoordelingen te ondergaan.
- Deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen ofwel (a) een adequate anticonceptie toe te passen (gedefinieerd als een van de volgende orale anticonceptiva, spiraaltjes, anticonceptie-implantaten onder de huid, anticonceptieringen of -pleisters of -injecties, diafragma's met zaaddodend middel of condooms met schuim) of (b) zich te onthouden van heteroseksuele omgang tijdens het studieregime.
Uitsluitingscriteria:
- Bij de screening is bekend dat het huidige MTB-isolaat resistent is tegen fluorchinolon.
- Voorgeschiedenis van allergie (overgevoeligheid) of intolerantie voor een of meer middelen in de onderzoeksregimes (d.w.z. armen 1 en 2)
- Geschiedenis van het serotoninesyndroom
- Voorgeschiedenis van symptomatische ventriculaire aritmie of anti-aritmica gebruikt
- Geschiedenis van optische neuropathie of perifere neuropathie
- Geschiedenis van het Ehlers-Danlos-syndroom, het Marfan-syndroom of aorta-aneurisme
- Voorgeschiedenis van eerdere behandeling met delamanid of linezolid voor tuberculose gedurende meer dan een maand.
- Heeft bij screening ≥14 dagen tweedelijns antitbc-medicijnen gekregen tijdens de huidige tbc-episode
- Heeft bij screening een Karnofsky-score van ≤40 of zal naar de mening van de onderzoeker de 76 weken waarschijnlijk niet overleven.
Heeft bij screening laboratoriumuitslagen die voldoen aan één of meer van de volgende criteria:
- Hemoglobineconcentratie
- Aantal bloedplaatjes van
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC)
- Serumcreatinine >2,0 mg/dL (>177 µmol/L)
- Serum ALAT >3x bovengrens van normaal (ULN)
- Totaal bilirubine >3x bovengrens van normaal (ULN)
- Serum-albumine
- Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, een positieve of onbepaalde serumzwangerschapstest
- Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, heeft een positieve of onbepaalde zwangerschapstest in de urine op de dag van randomisatie.
- Heeft bij screening een gemiddelde QTcF >450 msec op basis van drie ECG's.
- Bij screening is doorlopend gebruik van verboden middelen zoals aangegeven in rubriek 4.2 vereist
- Heeft bij screening een gewicht van minder dan 33 kg.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Onderzoek: DRAMATISCHE-16 weken
delamanid 300 mg oraal, via de mond (PO) eenmaal daags (QD), 16 weken levofloxacine 1000 mg PO QD, 16 weken clofazimine 100 mg PO QD, 16 weken bedaquiline 200 mg PO QD x 8 weken daarna 100 mg PO QD rest linezolid 600 mg PO QD, alleen in de eerste 16 weken
|
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Delamanid is een medicijn dat wordt gebruikt om tuberculose te behandelen. Specifiek wordt het, samen met andere antituberculosemedicatie, gebruikt voor actieve multiresistente tuberculose. Het wordt via de mond ingenomen.
Andere namen:
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Levofloxacine is een antibioticum dat wordt gebruikt voor de behandeling van een aantal bacteriële infecties, waaronder acute bacteriële sinusitis, longontsteking, urineweginfecties, chronische prostatitis en sommige vormen van gastro-enteritis. Samen met andere antibiotica kan het worden gebruikt om tuberculose te behandelen.
Andere namen:
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Bedaquiline is geïndiceerd voor gebruik als onderdeel van een geschikt combinatieregime voor pulmonale multiresistente tuberculose (MDR-tbc) bij volwassen patiënten wanneer op een andere manier geen effectief behandelingsregime kan worden samengesteld vanwege resistentie of verdraagbaarheid.
Andere namen:
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Clofazimine heeft activiteit getoond tegen multiresistente tuberculose (MDR-tbc) en wordt nu aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) om resistente tuberculose te behandelen als een "Groep B" -geneesmiddel. Aangenomen wordt dat clofazimine werkt door de vorming van matrices in het DNA te remmen en zo de groei van de bacterie te vertragen. Clofazimine kreeg voor het eerst FDA-goedkeuring in 1986, hoewel het gebruik ervan bij de behandeling van MDR-tbc niet is goedgekeurd door strikte regelgevende instanties en het daarom "off-label" voor deze functie wordt gebruikt.
Andere namen:
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Linezolid is een antibioticum dat wordt gebruikt voor de behandeling van infecties veroorzaakt door grampositieve bacteriën die resistent zijn tegen andere antibiotica.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Onderzoek: DRAMATISCHE-24 weken
delamanid 300 mg oraal, via de mond (PO) eenmaal daags (QD), 24 weken levofloxacine 1000 mg PO QD, 24 weken clofazimine 100 mg PO QD, 24 weken bedaquiline 200 mg PO QD x 8 weken daarna 100 mg PO QD rest linezolid 600 mg PO QD, alleen in de eerste 16 weken
|
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Delamanid is een medicijn dat wordt gebruikt om tuberculose te behandelen. Specifiek wordt het, samen met andere antituberculosemedicatie, gebruikt voor actieve multiresistente tuberculose. Het wordt via de mond ingenomen.
Andere namen:
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Levofloxacine is een antibioticum dat wordt gebruikt voor de behandeling van een aantal bacteriële infecties, waaronder acute bacteriële sinusitis, longontsteking, urineweginfecties, chronische prostatitis en sommige vormen van gastro-enteritis. Samen met andere antibiotica kan het worden gebruikt om tuberculose te behandelen.
Andere namen:
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Bedaquiline is geïndiceerd voor gebruik als onderdeel van een geschikt combinatieregime voor pulmonale multiresistente tuberculose (MDR-tbc) bij volwassen patiënten wanneer op een andere manier geen effectief behandelingsregime kan worden samengesteld vanwege resistentie of verdraagbaarheid.
Andere namen:
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Clofazimine heeft activiteit getoond tegen multiresistente tuberculose (MDR-tbc) en wordt nu aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) om resistente tuberculose te behandelen als een "Groep B" -geneesmiddel. Aangenomen wordt dat clofazimine werkt door de vorming van matrices in het DNA te remmen en zo de groei van de bacterie te vertragen. Clofazimine kreeg voor het eerst FDA-goedkeuring in 1986, hoewel het gebruik ervan bij de behandeling van MDR-tbc niet is goedgekeurd door strikte regelgevende instanties en het daarom "off-label" voor deze functie wordt gebruikt.
Andere namen:
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Linezolid is een antibioticum dat wordt gebruikt voor de behandeling van infecties veroorzaakt door grampositieve bacteriën die resistent zijn tegen andere antibiotica.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Onderzoek: DRAMATISCH-32 weken
delamanid 300 mg oraal, via de mond (PO) eenmaal daags (QD), 32 weken levofloxacine 1000 mg PO QD, 32 weken clofazimine 100 mg PO QD, 32 weken bedaquiline 200 mg PO QD x 8 weken daarna 100 mg PO QD rest linezolid 600 mg PO QD, alleen in de eerste 16 weken
|
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Delamanid is een medicijn dat wordt gebruikt om tuberculose te behandelen. Specifiek wordt het, samen met andere antituberculosemedicatie, gebruikt voor actieve multiresistente tuberculose. Het wordt via de mond ingenomen.
Andere namen:
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Levofloxacine is een antibioticum dat wordt gebruikt voor de behandeling van een aantal bacteriële infecties, waaronder acute bacteriële sinusitis, longontsteking, urineweginfecties, chronische prostatitis en sommige vormen van gastro-enteritis. Samen met andere antibiotica kan het worden gebruikt om tuberculose te behandelen.
Andere namen:
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Bedaquiline is geïndiceerd voor gebruik als onderdeel van een geschikt combinatieregime voor pulmonale multiresistente tuberculose (MDR-tbc) bij volwassen patiënten wanneer op een andere manier geen effectief behandelingsregime kan worden samengesteld vanwege resistentie of verdraagbaarheid.
Andere namen:
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Clofazimine heeft activiteit getoond tegen multiresistente tuberculose (MDR-tbc) en wordt nu aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) om resistente tuberculose te behandelen als een "Groep B" -geneesmiddel. Aangenomen wordt dat clofazimine werkt door de vorming van matrices in het DNA te remmen en zo de groei van de bacterie te vertragen. Clofazimine kreeg voor het eerst FDA-goedkeuring in 1986, hoewel het gebruik ervan bij de behandeling van MDR-tbc niet is goedgekeurd door strikte regelgevende instanties en het daarom "off-label" voor deze functie wordt gebruikt.
Andere namen:
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Linezolid is een antibioticum dat wordt gebruikt voor de behandeling van infecties veroorzaakt door grampositieve bacteriën die resistent zijn tegen andere antibiotica.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Onderzoek: DRAMATISCHE-40 weken
delamanid 300 mg oraal, via de mond (PO) eenmaal daags (QD), 40 weken levofloxacine 1000 mg PO QD, 40 weken clofazimine 100 mg PO QD, 40 weken bedaquiline 200 mg PO QD x 8 weken daarna 100 mg PO QD rest linezolid 600 mg PO QD, alleen in de eerste 16 weken
|
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Delamanid is een medicijn dat wordt gebruikt om tuberculose te behandelen. Specifiek wordt het, samen met andere antituberculosemedicatie, gebruikt voor actieve multiresistente tuberculose. Het wordt via de mond ingenomen.
Andere namen:
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Levofloxacine is een antibioticum dat wordt gebruikt voor de behandeling van een aantal bacteriële infecties, waaronder acute bacteriële sinusitis, longontsteking, urineweginfecties, chronische prostatitis en sommige vormen van gastro-enteritis. Samen met andere antibiotica kan het worden gebruikt om tuberculose te behandelen.
Andere namen:
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Bedaquiline is geïndiceerd voor gebruik als onderdeel van een geschikt combinatieregime voor pulmonale multiresistente tuberculose (MDR-tbc) bij volwassen patiënten wanneer op een andere manier geen effectief behandelingsregime kan worden samengesteld vanwege resistentie of verdraagbaarheid.
Andere namen:
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Clofazimine heeft activiteit getoond tegen multiresistente tuberculose (MDR-tbc) en wordt nu aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) om resistente tuberculose te behandelen als een "Groep B" -geneesmiddel. Aangenomen wordt dat clofazimine werkt door de vorming van matrices in het DNA te remmen en zo de groei van de bacterie te vertragen. Clofazimine kreeg voor het eerst FDA-goedkeuring in 1986, hoewel het gebruik ervan bij de behandeling van MDR-tbc niet is goedgekeurd door strikte regelgevende instanties en het daarom "off-label" voor deze functie wordt gebruikt.
Andere namen:
Frequentie: dagelijks Toedieningsweg: oraal Linezolid is een antibioticum dat wordt gebruikt voor de behandeling van infecties veroorzaakt door grampositieve bacteriën die resistent zijn tegen andere antibiotica.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Effectiviteit van de behandeling - Frequentie van resultaten van "succesvolle behandeling".
Tijdsspanne: Week 76
|
Het resultaat van een deelnemer wordt als succesvol geclassificeerd als hij 76 weken na aanvang van de behandeling een "negatieve" sputumkweek heeft en niet eerder als niet succesvol werd geclassificeerd; als de deelnemer op dat moment geen sputum kan produceren, wordt het resultaat als succesvol geclassificeerd als ze een negatief kweekresultaat hadden bij het laatste bezoek waarbij ze een sputumkweekresultaat hadden. Het resultaat van een deelnemer wordt als niet succesvol geclassificeerd als een van de volgende situaties zich voordoet vóór week 76: Toevoeging of vervanging van 2 of meer middelen tegen tuberculose (tbc) uit het toegewezen regime, de deelnemer heeft een positieve kweek voor M. tuberculosis en dat isolaat is niet aangetoond genetisch verschillend te zijn van het oorspronkelijke isolaat, wordt geopereerd voor multiresistente tbc (MDR-tbc), verloren voor follow-up, operatie voor MDR-tbc, verlengde behandeling en overlijden. |
Week 76
|
|
Behandelingsveiligheid - Frequentie van deelnemers met bijwerkingen van graad 3, 4 of 5
Tijdsspanne: 44 weken
|
De primaire uitkomst voor veiligheid zijn bijwerkingen van graad 3, 4 of 5
|
44 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Efficacy outcome- Frequency of participants who survive
Tijdsspanne: Week 90 and up to Week 132
|
Evaluate survival at 90 weeks and up to 132 weeks post randomization.
|
Week 90 and up to Week 132
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Charles Horsburgh, MD, Boston University
- Hoofdonderzoeker: Payam Nahid, MD, University of California, San Francisco
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Infecties
- Gram-positieve bacteriële infecties
- Bacteriële infecties
- Bacteriële infecties en mycosen
- Actinomycetales-infecties
- Mycobacterium-infecties
- Tuberculose
- Tuberculose, multiresistent
- Organische chemicaliën
- Heterocyclische verbindingen, 1-ring
- Heterocyclische verbindingen
- Heterocyclische verbindingen, 2-ring
- Heterocyclische verbindingen, gefuseerd ring
- Azoles
- Zuren, acyclisch
- Carbonzuren
- Amides
- Fluorochinolonen
- 4-quinolonen
- Chinolonen
- Chinolines
- Ofloxacine
- Acetamides
- Acetaten
- Oxazolidinonen
- Oxazolen
- Heterocyclische verbindingen, 3-ring
- Fenazines
- Linezolid
- Clofazimine
- Levofloxacine
- bedaquiline
- OPC-67683
Andere studie-ID-nummers
- H39017
- U01AI152980 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .