贝达喹啉、德拉马尼、左氧氟沙星、利奈唑胺和氯法齐明治疗耐多药结核病的疗效和耐受性 (DRAMATIC)
贝达喹啉、地拉马尼、左氧氟沙星、利奈唑胺和氯法齐明治疗耐多药结核病患者疗效和耐受性的前瞻性、随机、部分盲法 2 期研究
耐多药结核病 (MDR-TB) 是指至少对异烟肼和利福平这两种最重要的抗结核药物具有耐药性的结核病 (TB)。 它发生在世界上 3.6% 的新诊断结核病患者和 17% 的先前接受过治疗的患者中。 2017 年，估计约有 600,000 人感染了耐多药结核病。 然而，只有 25% 的耐多药结核病患者得到诊断并开始接受治疗，反映出诊断能力不足和结核病治疗能力不足。
在这项多中心、随机、部分盲法、四组、2 期研究中，研究人员将检查贝达喹啉、地拉马尼、左氧氟沙星、利奈唑胺和氯法齐明全口服方案的疗效和安全性，用于 16、24、32 或40周
研究概览
详细说明
耐多药结核病 (MDR-TB) 是指至少对治疗结核病的两种最重要药物异烟肼和利福平具有耐药性的结核病。 2017 年，估计约有 558,000 人新患耐多药结核病，其中 8.5% 的病例患有广泛耐药结核病 (XDR-TB)。 (1) 目前 WHO 认可的耐多药结核病治疗方案需要 9-20 个月才能完成，并且与大量毒性有关，包括注射剂引起的耳聋、吡嗪酰胺引起的肝炎和利奈唑胺引起的严重神经病变。 鉴于耐多药结核病治疗方案的持续时间长且毒性大，WHO 报告只有 25% 的耐多药结核病患者被纳入 WHO 认可的治疗方案，这也许并不奇怪。 因此，迫切需要更短、毒性更小的耐多药结核病治疗方法。 该提案将确定一种新型的全口服耐多药结核病治疗方案的疗效、安全性、耐受性和最佳持续时间，同时通过有可能改变未来试验的创新解决三大挑战。
拟议的 DRAMATIC（持续时间随机抗 MDR-TB 和定制干预临床）试验是一项多中心、随机、部分盲法、四组、2 期试验，将检查贝达喹啉、地拉马尼、左氧氟沙星的注射剂和吡嗪酰胺保留方案、利奈唑胺和氯法齐明。 DRAMATIC 方案将利奈唑胺的给药限制在治疗的最初 8 周，即利奈唑胺相关神经病变发生之前的窗口期。 动物和人体研究为这种 5 种药物方案的潜在疗效提供了证据，但最佳治疗持续时间仍不确定。 (2-4)
主要目标：
- 描述实验方案的持续时间与随机分组后 76 周持续治愈且无治疗失败或复发的参与者比例之间的关系。
- 描述基线预后风险层与随机分组后 76 周持续治愈（无治疗失败或复发）之间的关系。
评估新型生物标志物与随机化后 76 周持续治愈（无治疗失败或复发）之间的关联。
次要目标：
- 确定具有可接受的安全性和有效性的研究方案的最短持续时间，用于治疗 MDR-TB 的 DRAMATIC 方案的 3 期临床试验。
- 描述与研究方案相关的 QTc 延长的频率、幅度、时间过程和风险因素。
- 证明在耐药结核病的多中心随机试验中实施新的持续时间随机化设计的可行性和效率。
- 当按疾病程度分层时，确定痰培养转化时间是否可以预测最佳治疗持续时间。
- 描述实验方案的持续时间与随机分组后 104 周持续治愈且无治疗失败或复发的参与者比例之间的关系。
- 评估随机化后 132 周的生命状态。
开发更短、耐受性更好的治疗方案将大大提高结核病控制计划治疗越来越多患者的能力。 DRAMATIC 试验将采用创新和高效的新设计来建立稳健、无毒的耐多药结核病治疗方案，并确定需要给药的最短持续时间。 这些结果将加快推进到确认性 3 期临床试验的过程，并增加此类试验成功的可能性。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄≥12 岁的男性和女性。 在研究程序之前，如果年满 18 岁，则提供知情同意书；如果
- 根据研究者对所有可用信息（例如胸片、痰涂片、培养、分子检测）的评估，患有肺结核。
- 痰标本结核分枝杆菌呈阳性，通过分子检测对利福霉素耐药且对氟喹诺酮类药物敏感。
- HIV 血清阳性或阴性；如果 (a) HIV 血清状况未知，或 (b) 最后一次记录的 HIV 阴性检测是在筛查前超过两 (2) 个月，则必须在筛查时评估 HIV 血清状况。
- 愿意参加预定的后续访问并接受研究评估。
- 有生育能力的参与者必须同意 (a) 采取适当的节育措施（定义为以下口服避孕药、宫内节育器、皮下避孕植入物、避孕环或避孕贴或注射剂、含杀精子剂的隔膜或避孕套之一）泡沫）或 (b) 在研究期间避免异性性交。
排除标准：
- 当前的 MTB 分离株在筛选时已知对氟喹诺酮类具有耐药性。
- 对研究方案（即第 1 组和第 2 组）中的一种或多种药物过敏（超敏反应）或不耐受史
- 5-羟色胺综合征的历史
- 有症状性室性心律失常病史或正在服用抗心律失常药物
- 视神经病变或周围神经病变史
- Ehlers-Danlos 综合征、Marfan 综合征或主动脉瘤病史
- 既往使用地拉马尼或利奈唑胺治疗结核病超过一个月的历史。
- 筛选时在当前结核病发作期间接受了≥14 天的二线抗结核药物治疗
- 筛选时的 Karnofsky 评分≤40，或者研究者认为不可能存活 76 周。
具有符合以下一项或多项标准的筛选实验室结果：
- 血红蛋白浓度
- 血小板计数
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC)
- 血清肌酐 >2.0 mg/dL (>177 µmol/L)
- 血清 ALT > 3 倍正常值上限 (ULN)
- 总胆红素 > 正常上限 (ULN) 的 3 倍
- 血清白蛋白
- 对于有生育能力的女性，血清妊娠试验呈阳性或不确定
- 对于有生育能力的女性，在随机分组当天尿妊娠试验呈阳性或不确定。
- 根据三个 ECG，筛查平均 QTcF >450 毫秒。
- 筛选时需要持续使用第 4.2 节中指明的违禁药物
- 筛选时，体重低于 33 公斤。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：研究：戏剧-16周
德拉马尼 300 mg 口服，口服 (PO) 每天一次 (QD)，16 周 左氧氟沙星 1000 mg PO QD，16 周 氯法齐明 100 mg PO QD，16 周 贝达奎林 200 mg PO QD x 8 周，然后 100 mg PO QD 剩余的利奈唑胺600 mg PO QD，仅限最初 16 周
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频率：每日给药途径：口服 Delamanid 是一种用于治疗结核病的药物。 具体而言，它与其他抗结核药物一起用于治疗活动性耐多药结核病。 它是通过嘴巴服用的。
其他名称：
频率：每日给药途径：口服 左氧氟沙星是一种抗生素，用于治疗多种细菌感染，包括急性细菌性鼻窦炎、肺炎、尿路感染、慢性前列腺炎和某些类型的胃肠炎。 它与其他抗生素一起可用于治疗结核病。
其他名称：
频率：每日给药途径：口服 当由于耐药性或耐受性的原因无法以其他方式组成有效的治疗方案时，贝达喹啉适用于作为成人患者耐多药肺结核 (MDR-TB) 适当联合方案的一部分。
其他名称：
频率：每日给药途径：口服 氯法齐明已显示出抗多药耐药结核病 (MDR-TB) 的活性，现在被世界卫生组织 (WHO) 推荐为治疗耐药结核病的“B 类”药物。 据认为，氯法齐明通过抑制 DNA 内基质的形成从而延缓细菌的生长而起作用。 氯法齐明于 1986 年首次获得 FDA 批准，尽管其在耐多药结核病治疗中的使用尚未得到任何严格监管机构的批准，因此它被用于“标签外”用于此功能。
其他名称：
频率：每日给药途径：口服 利奈唑胺是一种抗生素，用于治疗由对其他抗生素耐药的革兰氏阳性菌引起的感染。
其他名称：
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实验性的：研究：戏剧性的 24 周
德拉马尼 300 mg 口服，口服 (PO) 每天一次 (QD)，24 周 左氧氟沙星 1000 mg PO QD，24 周 氯法齐明 100 mg PO QD，24 周 贝达奎林 200 mg PO QD x 8 周，然后 100 mg PO QD 剩余的利奈唑胺600 mg PO QD，仅限最初 16 周
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频率：每日给药途径：口服 Delamanid 是一种用于治疗结核病的药物。 具体而言，它与其他抗结核药物一起用于治疗活动性耐多药结核病。 它是通过嘴巴服用的。
其他名称：
频率：每日给药途径：口服 左氧氟沙星是一种抗生素，用于治疗多种细菌感染，包括急性细菌性鼻窦炎、肺炎、尿路感染、慢性前列腺炎和某些类型的胃肠炎。 它与其他抗生素一起可用于治疗结核病。
其他名称：
频率：每日给药途径：口服 当由于耐药性或耐受性的原因无法以其他方式组成有效的治疗方案时，贝达喹啉适用于作为成人患者耐多药肺结核 (MDR-TB) 适当联合方案的一部分。
其他名称：
频率：每日给药途径：口服 氯法齐明已显示出抗多药耐药结核病 (MDR-TB) 的活性，现在被世界卫生组织 (WHO) 推荐为治疗耐药结核病的“B 类”药物。 据认为，氯法齐明通过抑制 DNA 内基质的形成从而延缓细菌的生长而起作用。 氯法齐明于 1986 年首次获得 FDA 批准，尽管其在耐多药结核病治疗中的使用尚未得到任何严格监管机构的批准，因此它被用于“标签外”用于此功能。
其他名称：
频率：每日给药途径：口服 利奈唑胺是一种抗生素，用于治疗由对其他抗生素耐药的革兰氏阳性菌引起的感染。
其他名称：
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实验性的：研究：戏剧性-32周
德拉马尼 300 mg 口服，口服 (PO) 每天一次 (QD)，32 周 左氧氟沙星 1000 mg PO QD，32 周 氯法齐明 100 mg PO QD，32 周 贝达奎林 200 mg PO QD x 8 周，然后 100 mg PO QD 剩余的利奈唑胺600 mg PO QD，仅限最初 16 周
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频率：每日给药途径：口服 Delamanid 是一种用于治疗结核病的药物。 具体而言，它与其他抗结核药物一起用于治疗活动性耐多药结核病。 它是通过嘴巴服用的。
其他名称：
频率：每日给药途径：口服 左氧氟沙星是一种抗生素，用于治疗多种细菌感染，包括急性细菌性鼻窦炎、肺炎、尿路感染、慢性前列腺炎和某些类型的胃肠炎。 它与其他抗生素一起可用于治疗结核病。
其他名称：
频率：每日给药途径：口服 当由于耐药性或耐受性的原因无法以其他方式组成有效的治疗方案时，贝达喹啉适用于作为成人患者耐多药肺结核 (MDR-TB) 适当联合方案的一部分。
其他名称：
频率：每日给药途径：口服 氯法齐明已显示出抗多药耐药结核病 (MDR-TB) 的活性，现在被世界卫生组织 (WHO) 推荐为治疗耐药结核病的“B 类”药物。 据认为，氯法齐明通过抑制 DNA 内基质的形成从而延缓细菌的生长而起作用。 氯法齐明于 1986 年首次获得 FDA 批准，尽管其在耐多药结核病治疗中的使用尚未得到任何严格监管机构的批准，因此它被用于“标签外”用于此功能。
其他名称：
频率：每日给药途径：口服 利奈唑胺是一种抗生素，用于治疗由对其他抗生素耐药的革兰氏阳性菌引起的感染。
其他名称：
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实验性的：研究：戏剧性的 40 周
德拉马尼 300 mg 口服，口服 (PO) 每天一次 (QD)，40 周左氧氟沙星 1000 mg PO QD，40 周氯法齐明 100 mg PO QD，40 周贝达奎林 200 mg PO QD x 8 周，然后 100 mg PO QD 其余利奈唑胺600 mg PO QD，仅限最初 16 周
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频率：每日给药途径：口服 Delamanid 是一种用于治疗结核病的药物。 具体而言，它与其他抗结核药物一起用于治疗活动性耐多药结核病。 它是通过嘴巴服用的。
其他名称：
频率：每日给药途径：口服 左氧氟沙星是一种抗生素，用于治疗多种细菌感染，包括急性细菌性鼻窦炎、肺炎、尿路感染、慢性前列腺炎和某些类型的胃肠炎。 它与其他抗生素一起可用于治疗结核病。
其他名称：
频率：每日给药途径：口服 当由于耐药性或耐受性的原因无法以其他方式组成有效的治疗方案时，贝达喹啉适用于作为成人患者耐多药肺结核 (MDR-TB) 适当联合方案的一部分。
其他名称：
频率：每日给药途径：口服 氯法齐明已显示出抗多药耐药结核病 (MDR-TB) 的活性，现在被世界卫生组织 (WHO) 推荐为治疗耐药结核病的“B 类”药物。 据认为，氯法齐明通过抑制 DNA 内基质的形成从而延缓细菌的生长而起作用。 氯法齐明于 1986 年首次获得 FDA 批准，尽管其在耐多药结核病治疗中的使用尚未得到任何严格监管机构的批准，因此它被用于“标签外”用于此功能。
其他名称：
频率：每日给药途径：口服 利奈唑胺是一种抗生素，用于治疗由对其他抗生素耐药的革兰氏阳性菌引起的感染。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗效果——“成功治疗”结果的频率
大体时间：第 76 周
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如果在开始治疗后 76 周，参与者的痰培养结果为“阴性”并且之前未被归类为不成功，则参与者的结果将被归类为成功；如果参与者当时无法产生痰，如果他们在上次获得痰培养结果的访问中获得阴性培养结果，则结果将被归类为成功。 如果在第 76 周之前发生以下任何情况，则参与者的结果将被归类为不成功：从分配的方案中添加或更换 2 种或更多种抗结核 (TB) 药物，参与者的结核分枝杆菌培养呈阳性，并且未证明分离株与初始分离株有遗传差异、接受耐多药结核病 (MDR-TB) 手术、失访、MDR-TB 手术、延长治疗和死亡。 |
第 76 周
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治疗安全性——发生 3、4 或 5 级不良事件的参与者的频率
大体时间：44周
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安全性的主要结果是 3、4 或 5 级不良事件
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44周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Efficacy outcome- Frequency of participants who survive
大体时间：Week 90 and up to Week 132
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Evaluate survival at 90 weeks and up to 132 weeks post randomization.
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Week 90 and up to Week 132
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Charles Horsburgh, MD、Boston University
- 首席研究员：Payam Nahid, MD、University of California, San Francisco
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- H39017
- U01AI152980 (美国 NIH 拨款/合同)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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