Eficácia e tolerabilidade de bedaquilina, delamanida, levofloxacina, linezolida e clofazimina no tratamento da tuberculose multirresistente (DRAMATIC)
Estudo prospectivo, randomizado, parcialmente cego, de fase 2 da eficácia e tolerabilidade de bedaquilina, delamanida, levofloxacina, linezolida e clofazimina para tratamento de pacientes com tuberculose multirresistente
A tuberculose multirresistente (MDR-TB) é a tuberculose (TB) resistente a pelo menos isoniazida e rifampicina, os dois medicamentos anti-TB mais importantes. Ocorre em 3,6% dos pacientes com tuberculose recém-diagnosticados no mundo e 17% dos pacientes que foram tratados anteriormente. Em 2017, estimou-se que aproximadamente 600.000 pessoas adquiriram MDR-TB. No entanto, apenas 25% das pessoas com MDR-TB foram diagnosticadas e iniciaram o tratamento, refletindo capacidade de diagnóstico inadequada e falta de capacidade de tratamento da TB.
Neste estudo de fase 2 multicêntrico, randomizado, parcialmente cego, de quatro braços, os investigadores examinarão a eficácia e a segurança de um regime totalmente oral de bedaquilina, delamanida, levofloxacina, linezolida e clofazimina administrado por 16, 24, 32 ou 40 semanas
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
A tuberculose multirresistente (MDR-TB) é a tuberculose que é resistente a pelo menos isoniazida e rifampicina, os dois medicamentos mais importantes no tratamento da tuberculose. Em 2017, estimou-se que aproximadamente 558.000 novas pessoas desenvolveram TB-MDR, e 8,5% dos casos tinham tuberculose extensivamente resistente a medicamentos (TB-XDR).(1) Os atuais regimes de tratamento de MDR-TB endossados pela OMS levam de 9 a 20 meses para serem concluídos e estão associados a toxicidade substancial, incluindo surdez por agentes injetáveis, hepatite por pirazinamida e neuropatia grave por linezolida. Dada a longa duração e toxicidade dos regimes de MDR-TB, talvez não seja surpreendente que a OMS relate que apenas 25% dos pacientes com MDR-TB estão inscritos em regimes de tratamento endossados pela OMS. Assim, há uma necessidade urgente de tratamentos mais curtos e menos tóxicos para MDR-TB. Esta proposta determinará a eficácia, segurança, tolerabilidade e duração ideal de um novo regime de tratamento totalmente oral para MDR-TB, ao mesmo tempo em que aborda três grandes desafios com inovações que têm o potencial de transformar ensaios futuros.
O estudo proposto DRAMATIC (Duration Randomized Anti-MDR-TB And Tailored Intervention Clinical) é um estudo de fase 2 multicêntrico, randomizado, parcialmente cego, de quatro braços, que examinará um regime injetável e poupador de pirazinamida de bedaquilina, delamanida, levofloxacina , linezolida e clofazimina. O regime DRAMATIC limita a administração de linezolida às 8 semanas iniciais de tratamento, a janela antes da ocorrência de neuropatia relacionada à linezolida. Estudos em animais e humanos fornecem evidências para a eficácia potencial desse regime de 5 medicamentos, mas a duração ideal do tratamento permanece incerta.(2-4)
Objetivos primários:
- Descrever a relação entre a duração do regime experimental e a proporção de participantes com cura sustentada em 76 semanas após a randomização sem falha ou recaída do tratamento.
- Descrever a relação entre os estratos de risco prognóstico de linha de base e a cura sustentada em 76 semanas após a randomização sem falha ou recaída do tratamento.
Avaliar a associação entre novos marcadores biológicos e cura sustentada em 76 semanas após a randomização sem falha no tratamento ou recaída.
Objetivos Secundários:
- Identifique a duração mais curta do regime de estudo que tenha segurança e eficácia aceitáveis para um ensaio clínico de Fase 3 do regime DRAMATIC para tratamento de MDR-TB.
- Descrever a frequência, magnitude, curso de tempo e fatores de risco para prolongamento do intervalo QTc associados ao regime do estudo.
- Demonstrar a viabilidade e eficiência da implementação do novo desenho randomizado de duração em um estudo randomizado multicêntrico de TB resistente a medicamentos.
- Determine se o tempo para a conversão da cultura de escarro prediz a duração ideal do tratamento quando estratificado pela extensão da doença.
- Descrever a relação entre a duração do regime experimental e a proporção de participantes com cura sustentada em 104 semanas após a randomização sem falha ou recaída do tratamento.
- Avalie o estado vital em 132 semanas após a randomização.
O desenvolvimento de um regime de tratamento mais curto e melhor tolerado aumentará muito a capacidade dos programas de controle da TB de tratar o crescente número de pacientes. O DRAMATIC Trial empregará um novo design inovador e eficiente para estabelecer um regime de tratamento robusto e não tóxico para MDR-TB e identificar a duração mínima para a qual ele precisa ser administrado. Esses resultados irão acelerar o processo de avançar para um ensaio clínico confirmatório de fase 3 e aumentar a probabilidade de sucesso desse ensaio.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens e mulheres com idade ≥12 anos. Antes dos procedimentos do estudo, se ≥18 anos de idade, fornecer consentimento informado; E se
- Tem TB pulmonar com base na avaliação do investigador de todas as informações disponíveis (por exemplo, radiografia de tórax, esfregaço de escarro, cultura, teste molecular).
- Tem uma amostra de escarro positiva para M. tuberculosis que é resistente à rifamicina e suscetível à fluoroquinolona por ensaio molecular.
- É HIV soropositivo ou soronegativo; O status sorológico do HIV deve ser avaliado na triagem se (a) o status sorológico do HIV for desconhecido ou (b) o último teste de HIV negativo documentado ocorrer mais de dois (2) meses antes da triagem.
- Disposto a participar de consultas de acompanhamento agendadas e passar por avaliações do estudo.
- As participantes em idade fértil devem concordar (a) em praticar um controle de natalidade adequado (definido como um dos seguintes anticoncepcionais orais, dispositivos intrauterinos, implantes anticoncepcionais sob a pele, anéis ou adesivos contraceptivos ou injeções, diafragmas com espermicida ou preservativos com espuma) ou (b) abster-se de relações sexuais heterossexuais durante o regime de estudo.
Critério de exclusão:
- O isolado MTB atual é conhecido na triagem como resistente a fluoroquinolonas.
- História de alergia (hipersensibilidade) ou intolerabilidade a um ou mais agentes nos regimes de investigação (ou seja, Grupos 1 e 2)
- História da síndrome da serotonina
- História de arritmia ventricular sintomática ou uso de antiarrítmicos
- História de neuropatia óptica ou neuropatia periférica
- Histórico de síndrome de Ehlers-Danlos, síndrome de Marfan ou aneurisma da aorta
- História de tratamento anterior com delamanida ou linezolida para TB por mais de um mês.
- Recebeu na triagem ≥14 dias de medicamentos anti-TB de segunda linha durante o episódio atual de TB
- Tem na triagem uma pontuação de Karnofsky ≤40 ou, na opinião do investigador, é improvável que sobreviva 76 semanas.
Tem na triagem resultados laboratoriais que atendem a um ou mais dos seguintes critérios:
- concentração de hemoglobina
- contagem de plaquetas de
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)
- Creatinina sérica >2,0 mg/dL (>177 µmol/L)
- ALT sérica > 3x limite superior do normal (ULN)
- Bilirrubina total >3x limite superior do normal (LSN)
- albumina sérica
- Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez sérico positivo ou indeterminado
- Para mulheres com potencial para engravidar, tem um teste de gravidez de urina positivo ou indeterminado no dia da randomização.
- Tem na triagem um QTcF médio >450 ms com base em três ECGs.
- Na triagem requer o uso contínuo de drogas proibidas indicadas na seção 4.2
- Na triagem, tem peso inferior a 33 Kg.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Investigacional: DRAMATIC-16 semanas
delamanida 300 mg por via oral, por via oral (PO) uma vez ao dia (QD), 16 semanas levofloxacina 1000 mg PO QD, 16 semanas clofazimina 100 mg PO QD, 16 semanas bedaquilina 200 mg PO QD x 8 semanas depois 100 mg PO QD restante linezolida 600 mg PO QD, apenas nas 16 semanas iniciais
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Frequência: diária Via de administração: oral Delamanid é um medicamento usado para tratar a tuberculose. Especificamente, é usado, junto com outros medicamentos antituberculose, para tuberculose multirresistente ativa. É tomado por via oral.
Outros nomes:
Frequência: diária Via de administração: oral A levofloxacina é um antibiótico usado para tratar várias infecções bacterianas, incluindo sinusite bacteriana aguda, pneumonia, infecções do trato urinário, prostatite crônica e alguns tipos de gastroenterite. Junto com outros antibióticos, pode ser usado para tratar a tuberculose.
Outros nomes:
Frequência: diária Via de administração: oral A bedaquilina é indicada para uso como parte de um regime de combinação apropriado para tuberculose pulmonar multirresistente (MDR-TB) em pacientes adultos quando um regime de tratamento eficaz não pode ser composto por motivos de resistência ou tolerabilidade.
Outros nomes:
Frequência: diária Via de administração: oral A clofazimina demonstrou atividade contra a tuberculose multirresistente (MDR-TB) e agora é recomendada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para tratar a tuberculose resistente a medicamentos como uma droga do "Grupo B". Acredita-se que a clofazimina atue inibindo a formação de matrizes dentro do DNA e retardando assim o crescimento da bactéria. A clofazimina recebeu a aprovação do FDA pela primeira vez em 1986, embora seu uso no tratamento de MDR-TB não tenha sido aprovado por nenhuma autoridade regulatória rigorosa e, portanto, é usado "off-label" para essa função.
Outros nomes:
Frequência: diária Via de administração: oral A linezolida é um antibiótico utilizado no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-positivas resistentes a outros antibióticos.
Outros nomes:
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Experimental: Investigacional: DRAMATIC-24 semanas
delamanida 300 mg por via oral, por via oral (PO) uma vez ao dia (QD), 24 semanas levofloxacina 1000 mg PO QD, 24 semanas clofazimina 100 mg PO QD, 24 semanas bedaquilina 200 mg PO QD x 8 semanas depois 100 mg PO QD restante linezolida 600 mg PO QD, apenas nas 16 semanas iniciais
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Frequência: diária Via de administração: oral Delamanid é um medicamento usado para tratar a tuberculose. Especificamente, é usado, junto com outros medicamentos antituberculose, para tuberculose multirresistente ativa. É tomado por via oral.
Outros nomes:
Frequência: diária Via de administração: oral A levofloxacina é um antibiótico usado para tratar várias infecções bacterianas, incluindo sinusite bacteriana aguda, pneumonia, infecções do trato urinário, prostatite crônica e alguns tipos de gastroenterite. Junto com outros antibióticos, pode ser usado para tratar a tuberculose.
Outros nomes:
Frequência: diária Via de administração: oral A bedaquilina é indicada para uso como parte de um regime de combinação apropriado para tuberculose pulmonar multirresistente (MDR-TB) em pacientes adultos quando um regime de tratamento eficaz não pode ser composto por motivos de resistência ou tolerabilidade.
Outros nomes:
Frequência: diária Via de administração: oral A clofazimina demonstrou atividade contra a tuberculose multirresistente (MDR-TB) e agora é recomendada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para tratar a tuberculose resistente a medicamentos como uma droga do "Grupo B". Acredita-se que a clofazimina atue inibindo a formação de matrizes dentro do DNA e retardando assim o crescimento da bactéria. A clofazimina recebeu a aprovação do FDA pela primeira vez em 1986, embora seu uso no tratamento de MDR-TB não tenha sido aprovado por nenhuma autoridade regulatória rigorosa e, portanto, é usado "off-label" para essa função.
Outros nomes:
Frequência: diária Via de administração: oral A linezolida é um antibiótico utilizado no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-positivas resistentes a outros antibióticos.
Outros nomes:
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Experimental: Investigacional: DRAMATIC-32 semanas
delamanida 300 mg por via oral, por via oral (PO) uma vez ao dia (QD), 32 semanas levofloxacina 1000 mg PO QD, 32 semanas clofazimina 100 mg PO QD, 32 semanas bedaquilina 200 mg PO QD x 8 semanas depois 100 mg PO QD restante linezolida 600 mg PO QD, apenas nas 16 semanas iniciais
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Frequência: diária Via de administração: oral Delamanid é um medicamento usado para tratar a tuberculose. Especificamente, é usado, junto com outros medicamentos antituberculose, para tuberculose multirresistente ativa. É tomado por via oral.
Outros nomes:
Frequência: diária Via de administração: oral A levofloxacina é um antibiótico usado para tratar várias infecções bacterianas, incluindo sinusite bacteriana aguda, pneumonia, infecções do trato urinário, prostatite crônica e alguns tipos de gastroenterite. Junto com outros antibióticos, pode ser usado para tratar a tuberculose.
Outros nomes:
Frequência: diária Via de administração: oral A bedaquilina é indicada para uso como parte de um regime de combinação apropriado para tuberculose pulmonar multirresistente (MDR-TB) em pacientes adultos quando um regime de tratamento eficaz não pode ser composto por motivos de resistência ou tolerabilidade.
Outros nomes:
Frequência: diária Via de administração: oral A clofazimina demonstrou atividade contra a tuberculose multirresistente (MDR-TB) e agora é recomendada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para tratar a tuberculose resistente a medicamentos como uma droga do "Grupo B". Acredita-se que a clofazimina atue inibindo a formação de matrizes dentro do DNA e retardando assim o crescimento da bactéria. A clofazimina recebeu a aprovação do FDA pela primeira vez em 1986, embora seu uso no tratamento de MDR-TB não tenha sido aprovado por nenhuma autoridade regulatória rigorosa e, portanto, é usado "off-label" para essa função.
Outros nomes:
Frequência: diária Via de administração: oral A linezolida é um antibiótico utilizado no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-positivas resistentes a outros antibióticos.
Outros nomes:
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Experimental: Investigacional: DRAMATIC-40 semanas
delamanida 300 mg por via oral, por via oral (PO) uma vez ao dia (QD), 40 semanas levofloxacina 1000 mg PO QD, 40 semanas clofazimina 100 mg PO QD, 40 semanas bedaquilina 200 mg PO QD x 8 semanas depois 100 mg PO QD restante linezolida 600 mg PO QD, apenas nas 16 semanas iniciais
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Frequência: diária Via de administração: oral Delamanid é um medicamento usado para tratar a tuberculose. Especificamente, é usado, junto com outros medicamentos antituberculose, para tuberculose multirresistente ativa. É tomado por via oral.
Outros nomes:
Frequência: diária Via de administração: oral A levofloxacina é um antibiótico usado para tratar várias infecções bacterianas, incluindo sinusite bacteriana aguda, pneumonia, infecções do trato urinário, prostatite crônica e alguns tipos de gastroenterite. Junto com outros antibióticos, pode ser usado para tratar a tuberculose.
Outros nomes:
Frequência: diária Via de administração: oral A bedaquilina é indicada para uso como parte de um regime de combinação apropriado para tuberculose pulmonar multirresistente (MDR-TB) em pacientes adultos quando um regime de tratamento eficaz não pode ser composto por motivos de resistência ou tolerabilidade.
Outros nomes:
Frequência: diária Via de administração: oral A clofazimina demonstrou atividade contra a tuberculose multirresistente (MDR-TB) e agora é recomendada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para tratar a tuberculose resistente a medicamentos como uma droga do "Grupo B". Acredita-se que a clofazimina atue inibindo a formação de matrizes dentro do DNA e retardando assim o crescimento da bactéria. A clofazimina recebeu a aprovação do FDA pela primeira vez em 1986, embora seu uso no tratamento de MDR-TB não tenha sido aprovado por nenhuma autoridade regulatória rigorosa e, portanto, é usado "off-label" para essa função.
Outros nomes:
Frequência: diária Via de administração: oral A linezolida é um antibiótico utilizado no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-positivas resistentes a outros antibióticos.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Eficácia do tratamento - Frequência de resultados de "tratamento bem-sucedido"
Prazo: Semana 76
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O resultado de um participante será classificado como bem-sucedido se, 76 semanas após o início do tratamento, ele apresentar uma cultura de escarro "negativa" e não tiver sido classificado anteriormente como insucesso; se o participante for incapaz de produzir escarro naquele momento, o resultado será classificado como bem-sucedido se ele tiver um resultado de cultura negativo na última visita em que teve um resultado de cultura de escarro. O resultado de um participante será classificado como malsucedido se qualquer um dos seguintes ocorrer antes da semana 76: Adição ou substituição de 2 ou mais medicamentos antituberculose (TB) do regime designado, o participante tiver uma cultura positiva para M. tuberculosis e que isolado não demonstrou ser geneticamente diferente do isolado inicial, submetido a cirurgia para TB multirresistente (MDR-TB), perda de acompanhamento, cirurgia para MDR-TB, tratamento estendido e morte. |
Semana 76
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Segurança do Tratamento - Frequência de participantes com eventos adversos de grau 3, 4 ou 5
Prazo: 44 semanas
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O desfecho primário para segurança são eventos adversos de Grau 3, 4 ou 5
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44 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Efficacy outcome- Frequency of participants who survive
Prazo: Week 90 and up to Week 132
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Evaluate survival at 90 weeks and up to 132 weeks post randomization.
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Week 90 and up to Week 132
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Charles Horsburgh, MD, Boston University
- Investigador principal: Payam Nahid, MD, University of California, San Francisco
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções
- Infecções por Bactérias Gram-Positivas
- Infecções bacterianas
- Infecções Bacterianas e Micoses
- Infecções por Actinomycetales
- Infecções por Mycobacterium
- Tuberculose
- Tuberculose multirresistente
- Produtos químicos orgânicos
- Compostos heterocíclicos, 1 anel
- Compostos heterocíclicos
- Compostos heterocíclicos, 2 anel
- Compostos heterocíclicos, anel fundido
- Azoles
- Ácidos, acíclico
- Ácidos carboxílicos
- Amidas
- Fluoroquinolonas
- 4-quinolonas
- Quinolones
- Quinolinas
- Ofloxacina
- Acetamidas
- Acetatos
- Oxazolidinonas
- Oxazóis
- Compostos heterocíclicos, 3 anel
- Fenazinas
- Linezolida
- Clofazimina
- Levofloxacina
- Bedaquilina
- OPC-67683
Outros números de identificação do estudo
- H39017
- U01AI152980 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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