ウィルソン病のヒト細胞疾患モデルの確立 (IPSWILSON)

ウィルソン病 (WD) は、すべての主要臓器の細胞の銅恒常性を調節する銅輸送タンパク質の遺伝子欠損によって引き起こされます。 銅は、生理学的細胞機能（例えば、細胞の機能）に必要な必須金属イオンです。 多くの酵素は補因子として銅を必要とします)。 この症状は、家族歴がわかっていない人によく発生します。

この症状は女性にも男性にも同様に影響します。 ウィルソン病は、出生 30,000 人に約 1 人の割合で発生し、希少疾患の部類に属します。 これは遺伝性疾患であるため、リスクにはウィルソン病の家族歴が含まれます。

症状は、ほとんどの場合、思春期または成人初期に現れます。 症状には次のようなものがあります。

心室中隔および左心室後壁の厚さの増加 上室性頻脈 手、脚、頭の震え 反復性の筋肉収縮（ジストニア） 腎結石 腎不全 精神症状（例、心臓の異常） うつ病）肝疾患

治療法には、蓄積した銅に結合して尿を通じて除去する薬剤ペニシラミンが含まれます。 しかし、ペニシラミンは広範囲にわたる副作用を伴い、神経症状を呈する患者はペニシラミンの使用中に悪化するため、その使用には議論の余地がある。 別の戦略は、貯蔵された銅イオンの解毒効果によって機能する亜鉛塩の使用です。 最近の研究では、亜鉛塩は発症前のウィルソン病には有効であるが、肝性ウィルソン病には問題があり、単独療法としては適さないことが示唆されています。

ウィルソン病では、肝臓の銅輸送ATP7Bの変異により、細胞内の銅の蓄積不全が引き起こされます。 この主要な病理学的プロセスに加えて、特定の対立遺伝子変異体 (タンパク質をコードする DNA 領域の変異) はタンパク質のフォールディング欠陥の形成に関連しており、多くの場合、細胞をストレスにさらす相当な小胞体 (ER) ストレスと関連しています。これは炎症反応を引き起こし、最悪の場合、機能的な臓器の閉じ込め、臓器系全体の壊滅的な障害、腫瘍の形成を伴うアポトーシスによる細胞死を引き起こす可能性があります。 したがって、ER ストレスは疾患の臨床像のかなりの部分に関与しており、疾患の進行性の性質を裏付けている可能性があります。 ER ストレス関連タンパク質変異体は一般に、細胞のタンパク質恒常性に影響を与える特定の低分子量物質に応答することができます。 つまり、ミスフォールドタンパク質の細胞生理に対する悪性影響が軽減または修正されるということです。

新しく開発された分子治療アプローチには、タンパク質のミスフォールディングと小胞体ストレスを克服するのに適した薬理学的シャペロン療法が含まれます。 概念は、活性部位に結合する低分子競合阻害剤 (薬理学的シャペロン) が、ミスフォールドしたタンパク質を安定化し、初期分解経路 (ユビキチン - プロテアソーム システムなど) をバイパスし、活性部位でのタンパク質の機能を強化/再確立できるというものです。細胞内でのアクション。 これらの薬剤は通常、経口的に利用可能であり、標的臓器（例：臓器）にも到達することができます。 中枢神経系）を修復し、病態生理を修正することができます。 このクラスの阻害性薬理学的シャペロンに加えて、多機能性 ATP7B タンパク質が推定上のリガンド結合に異なる部位を提供するため、非阻害性 PC も開発されています。

2番目のクラスの低分子量物質は、タンパク質恒常性ネットワークの他の構成要素を標的とします。熱ショックタンパク質またはプロテアソームは、ER 内に異常に蓄積したタンパク質を処理するメディエーターとして機能します。

研究者らは、影響を受けやすいタンパク質フォールディング疾患の中で、ファブリー病、ゴーシェ病、ポンペ病などのいくつかのリソソーム蓄積症を近年調査した。 概念実証研究により、この分子治療アプローチによって対処できる別の病態としてウィルソン病が明らかになりました。

したがって、この研究の目標は、早期診断を可能にする病気の進行に関与する新しい経路とタンパク質を同定するために、ウィルソン病に罹患した患者からの細胞培養を調製することです。 これらは、肝臓型だけでなく、現在の治療法では反応が鈍い神経型の疾患にも対処できる、個別化された治療法の適切な標的です。