윌슨병에 대한 인간 세포질병 모델의 확립 (IPSWILSON)

윌슨병(WD)은 모든 주요 기관에서 세포의 구리 항상성을 조절하는 구리 수송 단백질의 결함 유전자에 의해 발생합니다. 구리는 생리학적 세포 기능(예: 많은 효소는 보조 인자로 구리를 필요로 합니다). 가족력이 없는 사람에게서 흔히 발생합니다.

이 상태는 여성과 남성에게도 똑같이 영향을 미칩니다. 윌슨병은 출생아 30,000명당 약 1명꼴로 발생하며 희귀질환에 속합니다. 이것은 유전 질환이기 때문에 윌슨병의 가족력이 위험에 포함됩니다.

증상은 청소년기 또는 초기 성인기에 가장 자주 나타납니다. 증상은 다음과 같습니다.

심실 중격 및 좌심실 후벽의 증가된 두께 손, 다리, 머리의 심실상 빈맥 떨림 반복적인 근육 수축(디스토니아) 신장 결석 신부전 정신 증상(예: 우울증) 간질환

치료적 접근에는 축적된 구리에 결합하여 소변을 통해 제거하는 페니실라민이라는 약물이 포함됩니다. 그러나 페니실라민을 사용하는 동안 신경학적 증상이 악화되고 광범위한 부작용과 관련이 있기 때문에 사용에 논란이 있습니다. 또 다른 전략은 저장된 구리 이온의 해독 효과를 통해 작용하는 아연 염을 사용하는 것입니다. 최근 연구에 따르면 아연염은 증상이 없는 윌슨병에는 효과적이지만 간 윌슨병에는 문제가 있어 단일 요법으로는 적합하지 않습니다.

윌슨병에서는 간 구리 수송 ATP7B의 돌연변이로 인해 세포 내 구리 축적 결함이 발생합니다. 이러한 일차적인 병리학적 과정 외에도 특정 대립유전자 변이체(단백질을 코딩하는 DNA 영역의 돌연변이)는 단백질 폴딩 결함의 형성과 관련이 있으며 종종 상당한 소포체(ER) 스트레스와 관련되어 세포를 스트레스에 노출시킵니다. 이는 염증 반응을 일으키고 최악의 경우 기능적 기관 제한, 전체 기관 시스템의 파괴적인 장애 및 종양 형성의 결과로 세포 사멸 세포 사멸을 유발할 수 있습니다. 따라서, ER 스트레스는 질병의 임상 양상의 상당한 부분에 관여할 수 있으며 질병의 진행 특성을 뒷받침할 수 있습니다. ER 스트레스 관련 단백질 돌연변이는 일반적으로 세포 단백질 축적에 영향을 미치는 특정 저분자량 물질에 반응할 수 있습니다. 즉, 잘못 폴딩된 단백질이 세포 생리학에 미치는 악성 영향이 완화되거나 수정됩니다.

새로 개발된 분자 치료 접근법에는 단백질 미스폴딩 및 ER 스트레스를 극복하는 데 적합한 약리학적 샤페론 요법이 포함됩니다. 개념은 활성 부위 결합 저분자 경쟁 억제제(Pharmacological Chaperones)가 잘못 폴딩된 단백질을 안정화하고 초기 분해 경로(예: 유비퀴틴-프로테아좀 시스템)를 우회하며 세포 내 행동. 이러한 약물은 일반적으로 경구로 사용할 수 있으며 표적 장기(예: 중추 신경계) 병리생리학을 교정할 수 있습니다. 다기능 ATP7B 단백질이 추정되는 리간드 결합을 위한 별개의 부위를 제공하기 때문에 이 부류의 억제 약리학적 샤페론 외에도 비억제 PC가 개발되고 있습니다.

저분자량 ​​물질의 두 번째 부류는 proteostasis 네트워크의 다른 구성요소를 표적으로 합니다. ER 내에서 비정상적으로 축적된 단백질을 처리하기 위한 매개체로서의 열충격 단백질 또는 프로테아좀.

순응성 단백질 접힘 질환 중에서 연구자들은 최근 몇 년 동안 파브리병, 고셔병 및 폼페병과 같은 몇 가지 리소좀 축적병을 조사했습니다. 개념 증명 연구에서 이 분자 치료 접근법을 통해 해결할 수 있는 또 다른 병리학으로 윌슨병이 밝혀졌습니다.

따라서 윌슨병에 걸린 환자로부터 세포 배양을 준비하여 조기 진단(즉, 간 형태뿐만 아니라 현재의 치료적 접근에 덜 반응하는 신경학적 형태의 질병을 다룰 수 있는 개별화된 치료적 접근에 적합한 표적입니다.