Ustanowienie ludzkich modeli chorób komórkowych dla choroby Wilsona (IPSWILSON)

Choroba Wilsona (ChW) jest spowodowana wadliwym genem białka transportującego miedź, które reguluje komórkową homeostazę miedzi we wszystkich głównych narządach. Miedź jest niezbędnym jonem metalu niezbędnym do fizjologicznych funkcji komórek (np. liczne enzymy wymagają miedzi jako kofaktora). Często występuje u osób bez znanej historii choroby w rodzinie.

Stan ten dotyczy zarówno kobiet, jak i mężczyzn. Choroba Wilsona występuje u około 1 na 30 000 urodzeń i należy do klasy chorób rzadkich. Ponieważ jest to zaburzenie dziedziczne, ryzyko obejmuje rodzinną historię choroby Wilsona.

Objawy najczęściej pojawiają się w okresie dojrzewania lub wczesnej dorosłości. Objawy mogą obejmować:

zwiększenie grubości przegrody międzykomorowej i tylnej ściany lewej komory częstoskurcz nadkomorowy drżenie rąk, nóg, głowy powtarzające się skurcze mięśni (dystonia) kamienie nerkowe niewydolność nerek objawy psychiczne (np. depresja) choroby wątroby

Podejścia terapeutyczne obejmują lek Penicylamina, który wiąże się z nagromadzoną miedzią i eliminuje ją z moczem. Jednak jego stosowanie jest kontrowersyjne, ponieważ wiąże się z rozszerzonym zakresem działań niepożądanych, a pacjenci z objawami neurologicznymi pogorszeni podczas stosowania penicylaminy. Inną strategią jest stosowanie soli cynku, które działają poprzez efekt detoksykacji zmagazynowanych jonów miedzi. Ostatnie badania sugerują, że sole cynku są skuteczne w przedobjawowej chorobie Wilsona, ale są problematyczne w chorobie Wilsona wątroby i nie nadają się jako monoterapia.

W chorobie Wilsona mutacje wątrobowego transportu miedzi ATP7B prowadzą do wadliwej akumulacji miedzi w komórkach. Oprócz tego pierwotnego procesu patologicznego, pewne warianty alleliczne (mutacje w regionie DNA kodującym białko) są związane z powstawaniem defektu fałdowania białka, często związanego ze znacznym stresem retikulum endoplazmatycznego (ER), który naraża komórkę na stres co prowadzi do reakcji zapalnych, aw najgorszym przypadku może doprowadzić do apoptotycznej śmierci komórki z konsekwencją funkcjonalnego zamknięcia narządu, wyniszczających zaburzeń całych układów narządów i powstawania guzów. Zatem stres ER może być zaangażowany w znaczną część obrazu klinicznego choroby i wspierać postępujący charakter choroby. Mutanty białkowe związane ze stresem ER są na ogół zdolne do reagowania na pewne substancje o niskiej masie cząsteczkowej wpływające na proteostazę komórkową. tj. że złośliwy wpływ nieprawidłowo sfałdowanego białka na fizjologię komórki jest złagodzony lub skorygowany.

Nowo opracowane molekularne podejście terapeutyczne obejmuje farmakologiczną terapię opiekuńczą odpowiednią do przezwyciężenia nieprawidłowego fałdowania białek i stresu ER. Koncepcja polega na tym, że niskocząsteczkowe kompetycyjne inhibitory wiążące miejsca aktywne (farmakologiczne białka opiekuńcze) są w stanie ustabilizować nieprawidłowo sfałdowane białko, ominąć wczesne szlaki degradacji (takie jak układ ubikwityna-proteasom) i wzmocnić/przywrócić funkcję białka w miejscu działanie w komórce. Leki te są zwykle dostępne doustnie, mogą dotrzeć nawet do trudno dostępnych narządów (np. ośrodkowy układ nerwowy) i są w stanie skorygować patofizjologię. Oprócz tej klasy hamujących farmakologicznych białek opiekuńczych, opracowywane są niehamujące PC, ponieważ wielofunkcyjne białko ATP7B zapewnia różne miejsca przypuszczalnego wiązania ligandu.

Druga klasa substancji o niskiej masie cząsteczkowej celuje w inne składniki sieci proteostazy, np. białka szoku cieplnego lub proteasom jako mediatory do obsługi nieprawidłowo nagromadzonych białek w ER.

Wśród podatnych chorób fałdowania białek badacze zbadali kilka lizosomalnych chorób spichrzeniowych, takich jak choroba Fabry'ego, Gauchera i Pompego w ostatnich latach. Badanie potwierdzające słuszność koncepcji ujawniło chorobę Wilsona jako kolejną patologię, którą można leczyć za pomocą tego molekularnego podejścia terapeutycznego.

Dlatego celem badania jest przygotowanie hodowli komórkowej od pacjentów dotkniętych chorobą Wilsona w celu zidentyfikowania nowych szlaków i białek zaangażowanych w postęp choroby, które pozwolą na wczesną diagnozę (tj. przed wystąpieniem objawów) i które są odpowiednimi celami dla zindywidualizowanego podejścia terapeutycznego, które jest w stanie zająć się nie tylko postacią wątrobową, ale także neurologiczną postacią choroby, która jest mniej podatna na obecne podejścia terapeutyczne.