Ihmisen solutautimallien luominen Wilsonin taudille (IPSWILSON)

Wilsonin taudin (WD) aiheuttaa viallinen geeni kuparia kuljettavalle proteiinille, joka säätelee solukuparin homeostaasia kaikissa tärkeimmissä elimissä. Kupari on välttämätön metalli-ioni, jota tarvitaan solujen fysiologisiin toimintoihin (esim. useat entsyymit vaativat kuparia kofaktorina). Sitä esiintyy usein ihmisillä, joilla ei ole tunnettua sairauden suvussa.

Sairaus vaikuttaa samoin naisiin ja miehiin. Wilsonin tautia esiintyy noin yhdellä 30 000 synnytyksestä ja se kuuluu harvinaisten sairauksien luokkaan. Koska tämä on perinnöllinen sairaus, riskit sisältävät Wilsonin taudin suvussa.

Oireet ilmaantuvat useimmiten murrosiässä tai varhaisessa aikuisiässä. Oireita voivat olla:

kammioiden väliseinän ja vasemman kammion takaseinän paksuuden suureneminen supraventrikulaarinen takykardia vapina käsissä, jaloissa, päässä toistuvat lihassupistukset (dystonia) munuaiskivet munuaisten vajaatoiminta psykiatriset oireet (esim. masennus) maksasairaus

Terapeuttisiin lähestymistapoihin kuuluu lääke Penicillamine, joka sitoutuu kertyneeseen kupariin ja eliminoi sen virtsan kautta. Sen käyttö on kuitenkin kiistanalaista, koska siihen liittyy laaja valikoima haittavaikutuksia ja potilaiden, joilla on neurologisia ilmenemismuotoja, tila heikkeni koko penisillamiinin käytön ajan. Toinen strategia on käyttää sinkkisuoloja, jotka toimivat varastoitujen kupari-ionien detoksifikaatiovaikutuksen kautta. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että sinkkisuolat ovat tehokkaita oireista edeltävässä Wilsonin taudissa, mutta ovat ongelmallisia maksan Wilsonin taudissa eivätkä sovellu monoterapiaan.

Wilsonin taudissa maksan kuparia kuljettavan ATP7B:n mutaatiot johtavat puutteelliseen kuparin kertymiseen soluihin. Tämän primaarisen patologisen prosessin lisäksi tietyt alleeliset variantit (mutaatiot proteiinia koodaavalla DNA-alueella) liittyvät proteiinin laskostumisvirheen muodostumiseen, joka liittyy usein huomattavaan endoplasmiseen retikulumiin (ER) stressiin, joka altistaa solun stressille. joka johtaa tulehdusreaktioihin ja pahimmassa tapauksessa voi johtaa apoptoottiseen solukuolemaan, jonka seurauksena on toiminnallinen elinten sulkeutuminen, tuhoisat koko elinjärjestelmien häiriöt ja kasvainten muodostuminen. Siten ER-stressi voi olla osallisena merkittävässä osassa sairauden kliinistä kuvaa ja tukea taudin etenevää luonnetta. ER-stressiin liittyvät proteiinimutantit pystyvät yleensä reagoimaan tiettyihin pienimolekyylipainoisiin aineisiin, jotka vaikuttavat solun proteostaasiin. toisin sanoen, että väärin laskostuneen proteiinin pahanlaatuinen vaikutus solun fysiologiaan lievenee tai korjataan.

Äskettäin kehitetty molekyyliterapeuttinen lähestymistapa sisältää farmakologisen chaperone-hoidon, joka sopii proteiinien laskostumisen ja ER-stressin voittamiseksi. Ajatuksena on, että aktiiviseen kohtaan sitoutuvat pienimolekyyliset kompetitiiviset inhibiittorit (farmakologiset chaperonit) pystyvät stabiloimaan väärin laskostuneen proteiinin, ohittamaan varhaiset hajoamisreitit (kuten ubikvitiini-proteasomisysteemin) ja parantamaan/palauttamaan proteiinin toimintaa toimintaa solun sisällä. Nämä lääkkeet ovat tyypillisesti suun kautta saatavia, ja ne voivat saavuttaa jopa vaikeasti kohdennettavia elimiä (esim. keskushermosto) ja pystyvät korjaamaan patofysiologian. Tämän inhiboivien farmakologisten chaperonien luokan lisäksi kehitetään ei-inhiboivia PC:itä, koska monitoiminen ATP7B-proteiini tarjoaa erilliset kohdat oletetulle ligandin sitoutumiselle.

Toinen pienimolekyylipainoisten aineiden luokka kohdistuu muihin proteostaasiverkoston komponentteihin, esim. lämpöshokkiproteiinit tai proteasomi välittäjinä käsittelemään epänormaalisti kertyneitä proteiineja ER:ssä.

Parantuvien proteiinien laskostumissairauksien joukossa tutkijat tutkivat muutamia lysosomaalisia varastointisairauksia, kuten Fabryn, Gaucherin ja Pompen tautia viime vuosina. Todistustutkimus paljasti Wilsonin taudin toisena patologiana, johon voidaan puuttua tällä molekyyliterapeuttisella lähestymistavalla.

Siksi tutkimuksen tavoitteena on valmistaa soluviljelmä potilaista, joilla on Wil-sonin tauti, jotta voidaan tunnistaa uusia taudin etenemiseen liittyviä reittejä ja proteiineja, jotka mahdollistavat aikaisemman diagnoosin (esim. ennen oireiden alkamista) ja jotka ovat sopivia kohteita yksilölliselle terapeuttiselle lähestymistavalle, joka pystyy käsittelemään sairauden maksamuodon lisäksi myös neurologista muotoa, joka on vähemmän vasteellinen nykyisille hoitomenetelmille.