Etablierung menschlicher Zellkrankheitsmodelle für Morbus Wilson (IPSWILSON)

Die Wilson-Krankheit (WD) wird durch ein defektes Gen für ein Kupfer transportierendes Protein verursacht, das die zelluläre Kupferhomöostase in allen wichtigen Organen reguliert. Kupfer ist ein essentielles Metallion, das für physiologische Zellfunktionen benötigt wird (z. B. zahlreiche Enzyme benötigen Kupfer als Co-Faktor). Sie tritt häufig bei Menschen auf, bei denen die Erkrankung in der Familie nicht bekannt ist.

Die Erkrankung betrifft Frauen und Männer gleichermaßen. Die Wilson-Krankheit tritt bei etwa 1 von 30.000 Geburten auf und gehört zur Klasse der seltenen Krankheiten. Da es sich um eine Erbkrankheit handelt, besteht das Risiko, dass in der Familie ein Morbus Wilson aufgetreten ist.

Die Symptome treten am häufigsten im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter auf. Zu den Symptomen können gehören:

erhöhte Dicke des interventrikulären Septums und der hinteren Wand des linken Ventrikels, supraventrikuläre Tachykardien, Zittern in Händen, Beinen und Kopf, wiederholte Muskelkontraktionen (Dystonie), Nierensteine, Nierenversagen, psychiatrische Symptome (z. B. Depression) Lebererkrankung

Zu den therapeutischen Ansätzen gehört das Medikament Penicillamin, das sich an angesammeltes Kupfer bindet und es über den Urin ausscheidet. Allerdings ist seine Anwendung umstritten, da es mit einem erweiterten Spektrum an Nebenwirkungen einhergeht und Patienten mit neurologischen Manifestationen während der Anwendung von Penicillamin eine Verschlechterung erleiden. Eine weitere Strategie ist der Einsatz von Zinksalzen, die über eine entgiftende Wirkung der gespeicherten Kupferionen wirken. Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass Zinksalze bei der präsymptomatischen Wilson-Krankheit wirksam sind, bei der hepatischen Wilson-Krankheit jedoch problematisch und nicht als Monotherapie geeignet sind.

Beim Morbus Wilson führen Mutationen des hepatischen Kupfertransporters ATP7B zu einer fehlerhaften Anreicherung von Kupfer in den Zellen. Zusätzlich zu diesem primären pathologischen Prozess sind bestimmte Allelvarianten (Mutationen in der proteinkodierenden DNA-Region) mit der Bildung eines Proteinfaltungsdefekts verbunden, der oft mit erheblichem endoplasmatischem Retikulum (ER)-Stress verbunden ist, der die Zelle einem Stress aussetzt Dies führt zu entzündlichen Reaktionen und kann im schlimmsten Fall zum apoptotischen Zelltod mit der Folge einer funktionellen Organeinschränkung, verheerenden Störungen ganzer Organsysteme und der Bildung von Tumoren führen. Somit kann ER-Stress an einem wesentlichen Teil des Krankheitsbildes beteiligt sein und den fortschreitenden Charakter der Krankheit unterstützen. ER-Stress-assoziierte Proteinmutanten sind im Allgemeinen in der Lage, auf bestimmte niedermolekulare Substanzen zu reagieren, die die zelluläre Proteostase beeinflussen. d. h. dass der bösartige Einfluss des fehlgefalteten Proteins auf die Zellphysiologie gemildert oder korrigiert wird.

Ein neu entwickelter molekularer Therapieansatz umfasst eine pharmakologische Chaperon-Therapie, die zur Überwindung von Proteinfehlfaltungen und ER-Stress geeignet ist. Das Konzept besteht darin, dass niedermolekulare kompetitive Inhibitoren (pharmakologische Chaperone), die an das aktive Zentrum binden, in der Lage sind, das fehlgefaltete Protein zu stabilisieren, frühe Abbauwege (wie das Ubiquitin-Proteasom-System) zu umgehen und die Proteinfunktion an der Stelle zu verbessern bzw. wiederherzustellen Aktion innerhalb der Zelle. Diese Medikamente sind in der Regel oral verfügbar und können sogar schwer erreichbare Zielorgane erreichen (z. B. Zentralnervensystem) und sind in der Lage, die Pathophysiologie zu korrigieren. Zusätzlich zu dieser Klasse inhibitorischer pharmakologischer Chaperone werden nicht-inhibitorische PCs entwickelt, da das multifunktionale ATP7B-Protein eindeutige Stellen für eine mutmaßliche Ligandenbindung bereitstellt.

Eine zweite Klasse niedermolekularer Substanzen zielt auf andere Komponenten des Proteostase-Netzwerks ab, z. die Hitzeschockproteine ​​oder das Proteasom als Mediatoren für den Umgang mit abnormal angesammelten Proteinen im ER.

Unter den möglichen Proteinfaltungskrankheiten untersuchten die Forscher in den letzten Jahren einige lysosomale Speicherkrankheiten wie Morbus Fabry, Gaucher und Morbus Pompe. Eine Proof-of-Concept-Studie ergab, dass Morbus Wilson eine weitere Pathologie ist, die mit diesem molekularen Therapieansatz behandelt werden kann.

Daher ist es das Ziel der Studie, eine Zellkultur von Patienten mit Morbus Wilson herzustellen, um neue Signalwege und Proteine ​​zu identifizieren, die an der Krankheitsprogression beteiligt sind und eine frühere Diagnose ermöglichen (d. h. vor Symptombeginn) und die geeignete Ziele für einen individuellen Therapieansatz sind, der nicht nur die hepatische Form, sondern auch die neurologische Form der Krankheit angehen kann, die auf die aktuellen Therapieansätze weniger anspricht.