Etablering av mänskliga cellulära sjukdomsmodeller för Wilsons sjukdom (IPSWILSON)

Wilsons sjukdom (WD) orsakas av en defekt gen för ett koppartransporterande protein som reglerar cellulär kopparhomeostas i alla större organ. Koppar är en essentiell metalljon som krävs för fysiologiska cellfunktioner (t. många enzymer kräver koppar som en kofaktor). Det förekommer ofta hos personer utan en känd familjehistoria av tillståndet.

Tillståndet påverkar kvinnor och män likaså. Wilsons sjukdom förekommer i cirka 1 av 30 000 födslar och tillhör klassen sällsynta sjukdomar. Eftersom detta är en ärftlig sjukdom, inkluderar riskerna en familjehistoria av Wilsons sjukdom.

Symtom uppträder oftast under tonåren eller tidig vuxen ålder. Symtom kan inkludera:

ökad tjocklek av det interventrikulära skiljeväggen och vänsterkammars bakvägg supraventrikulära takykardier skakningar i händer, ben, huvud upprepade muskelsammandragningar (dystoni) njurstenar njursvikt psykiatriska symtom (t.ex. depression) leversjukdom

Terapeutiska tillvägagångssätt inkluderar läkemedlet Penicillamin, som binder till ackumulerad koppar och eliminerar den genom urin. Användningen är dock kontroversiell, eftersom den är förknippad med ett utökat spektrum av negativa effekter och patienter med neurologiska manifestationer försämrades under användningen av Penicillamin. En annan strategi är användningen av zinksalter som fungerar via en avgiftningseffekt av de lagrade kopparjonerna. Nyligen genomförda studier antydde att zinksalter är effektiva vid presymptomatisk Wilsons sjukdom, men är problematiska vid Wilsons leversjukdom och inte lämpliga som monoterapi.

Vid Wilsons sjukdom leder mutationerna av den hepatiska koppartransporten ATP7B till en defekt ackumulering av koppar i cellerna. Utöver denna primära patologiska process är vissa alleliska varianter (mutationer i den proteinkodande DNA-regionen) associerade med bildandet av en proteinveckningsdefekt, ofta associerad med avsevärd endoplasmatisk retikulum (ER) stress, som utsätter cellen för en stress som leder till inflammatoriska reaktioner och i värsta fall kan leda till apoptotisk celldöd med följd av funktionell organinneslutning, förödande störningar i hela organsystem och bildande av tumörer. Således kan ER-stress vara involverad i en betydande del av den kliniska bilden av sjukdomen och stödja sjukdomens progressiva karaktär. ER-stressassocierade proteinmutanter kan i allmänhet reagera på vissa lågmolekylära ämnen som påverkar cellulär proteostas. dvs. att den maligna påverkan av det felveckade proteinet på cellulär fysiologi mildras eller korrigeras.

Ett nyutvecklat molekylärt terapeutiskt tillvägagångssätt involverar Farmakologisk Chaperone-terapi lämplig för att övervinna proteinfelveckning och ER-stress. Konceptet är att lågmolekylära kompetitiva hämmare som binder aktivt ställe (farmakologiska chaperoner) kan stabilisera det felveckade proteinet, kringgå tidiga nedbrytningsvägar (såsom ubiquitin-proteasomsystemet) och förbättra/återupprätta proteinfunktionen på platsen för verkan i cellen. Dessa läkemedel är vanligtvis tillgängliga oralt och kan nå till och med svåra målorgan (t.ex. centrala nervsystemet) och kan korrigera patofysiologin. Utöver denna klass av hämmande farmakologiska chaperoner utvecklas icke-hämmande PC:er, eftersom det multifunktionella ATP7B-proteinet tillhandahåller distinkta platser för en förmodad ligandbindning.

En andra klass av ämnen med låg molekylvikt riktar sig mot andra komponenter i proteostasnätverket, t.ex. värmechockproteinerna eller proteasomen som mediatorer för att hantera onormalt ackumulerade proteiner i ER.

Bland de mottagliga proteinveckningssjukdomarna undersökte forskarna några lysosomala lagringssjukdomar som Fabrys, Gauchers och Pompes sjukdom under de senaste åren. En proof-of-concept-studie avslöjade Wilsons sjukdom som en annan patologi som kan åtgärdas via detta molekylära terapeutiska tillvägagångssätt.

Därför är det målet med studien att förbereda en cellkultur från patienter som drabbats av Wil-sons sjukdom för att identifiera nya vägar och proteiner involverade i sjukdomsprogression som möjliggör en tidigare diagnos (dvs. före symtomdebut) och som är lämpliga mål för ett individualiserat terapeutiskt tillvägagångssätt som kan adressera inte bara leverformen utan även den neurologiska formen av sjukdomen, som är mindre känslig för de nuvarande terapeutiska metoderna.