Humán sejtes betegség modellek létrehozása a Wilson-kórra (IPSWILSON)

A Wilson-kórt (WD) egy rézszállító fehérje hibás génje okozza, amely szabályozza a sejtes réz homeosztázist az összes főbb szervben. A réz egy esszenciális fémion, amely a sejt élettani működéséhez szükséges (pl. számos enzimhez kofaktorként réz szükséges). Gyakran előfordul olyan embereknél, akiknél nem ismert a családban az állapot.

Az állapot a nőket és a férfiakat egyaránt érinti. A Wilson-kór 30 000 születésből körülbelül 1-nél fordul elő, és a ritka betegségek osztályába tartozik. Mivel ez egy örökletes rendellenesség, a kockázatok közé tartozik, hogy a családban előfordult Wilson-kór.

A tünetek leggyakrabban serdülőkorban vagy korai felnőttkorban jelentkeznek. A tünetek a következők lehetnek:

az interventricularis septum és a bal kamra hátsó falának megnövekedett vastagsága supraventrikuláris tachycardia remegés a kezekben, lábakban, fejben ismétlődő izomösszehúzódások (dystonia) vesekövek veseelégtelenség pszichiátriai tünetek (pl. depresszió) májbetegség

A terápiás megközelítések közé tartozik a penicillamin gyógyszer, amely megköti a felhalmozódott rézt, és a vizelettel eltávolítja azt. Alkalmazása azonban vita tárgyát képezi, mivel a mellékhatások széles körével jár együtt, és a neurológiai megnyilvánulásokkal rendelkező betegek állapota a penicillamin alkalmazása során leromlott. Egy másik stratégia a cinksók alkalmazása, amelyek a tárolt rézionok méregtelenítő hatásán keresztül működnek. A legújabb tanulmányok azt sugallták, hogy a cinksók hatásosak a tünetmentes Wilson-kórban, de problémásak a máj Wilson-kórban, és nem alkalmasak monoterápiaként.

Wilson-kórban a máj rézszállító ATP7B mutációi a réz hibás felhalmozódásához vezetnek a sejtekben. Ezen az elsődleges kóros folyamaton kívül bizonyos allél variánsok (mutációk a fehérjét kódoló DNS régióban) a fehérje feltekeredési defektusának kialakulásához kapcsolódnak, amely gyakran jelentős endoplazmatikus retikulum (ER) stresszel jár, ami stressznek teszi ki a sejtet. amely gyulladásos reakciókhoz, legrosszabb esetben pedig apoptotikus sejthalálhoz vezethet, ami a funkcionális szervek bezártságához, a teljes szervrendszerek pusztító megzavarásához és daganatok kialakulásához vezethet. Így az ER-stressz szerepet játszhat a betegség klinikai képének jelentős részében, és támogathatja a betegség progresszív jellegét. Az ER stressz-asszociált fehérjemutánsok általában képesek reagálni bizonyos alacsony molekulatömegű anyagokra, amelyek befolyásolják a celluláris proteosztázist. azaz, hogy a rosszul hajtogatott fehérje rosszindulatú hatása a sejtfiziológiára mérséklődik vagy korrigált.

Egy újonnan kifejlesztett molekuláris terápiás megközelítés magában foglalja a farmakológiai chaperone terápiát, amely alkalmas a fehérje hibás feltekeredésének és az ER stressz leküzdésére. Az elgondolás az, hogy az aktív helyre kötő, alacsony molekuláris kompetitív inhibitorok (farmakológiai chaperonok) képesek stabilizálni a rosszul feltekeredett fehérjét, megkerülni a korai lebomlási utakat (például az ubiquitin-proteaszóma rendszert) és fokozni/visszaállítani a fehérje funkcióját a fehérje működésének helyén. cselekvés a sejten belül. Ezek a gyógyszerek jellemzően szájon át beszerezhetők, még a nehezen elérhető célszerveket is elérhetik (pl. központi idegrendszer) és képesek korrigálni a patofiziológiát. A gátló farmakológiai chaperonok ezen osztálya mellett nem gátló PC-ket fejlesztenek ki, mivel a többfunkciós ATP7B fehérje különböző helyeket biztosít a feltételezett ligandumkötéshez.

Az alacsony molekulatömegű anyagok második osztálya a proteosztázis hálózat más komponenseit célozza meg, pl. a hősokkfehérjék vagy a proteaszóma közvetítőként az ER-ben abnormálisan felhalmozódott fehérjék kezelésére.

A kezelhető fehérje-tekeredési betegségek közül a kutatók néhány lizoszómális raktározási betegséget vizsgáltak, mint például a Fabry-, Gaucher- és Pompe-kórt az elmúlt években. Egy proof-of-concept tanulmány feltárta a Wilson-kórt, mint egy másik patológiát, amely ezzel a molekuláris terápiás megközelítéssel kezelhető.

Ezért a tanulmány célja, hogy sejttenyészetet készítsen Wil-son-kórban szenvedő betegekből, hogy azonosítsa a betegség progressziójában szerepet játszó új utakat és fehérjéket, amelyek lehetővé teszik a korábbi diagnózist (pl. a tünetek megjelenése előtt), és amelyek alkalmas célpontjai az egyénre szabott terápiás megközelítésnek, amely nemcsak a máj, hanem a jelenlegi terápiás megközelítésekre kevésbé reagáló neurológiai formáját is képes kezelni.