Istituzione di modelli di malattia cellulare umana per la malattia di Wilson (IPSWILSON)

La malattia di Wilson (WD) è causata da un gene difettoso per una proteina che trasporta il rame che regola l'omeostasi cellulare del rame in tutti i principali organi. Il rame è uno ione metallico essenziale necessario per le funzioni fisiologiche delle cellule (ad es. numerosi enzimi richiedono il rame come cofattore). Si verifica spesso in persone senza una storia familiare nota della condizione.

La condizione colpisce allo stesso modo femmine e maschi. La malattia di Wilson si verifica in circa 1 su 30.000 nascite e appartiene alla classe delle malattie rare. Poiché si tratta di una malattia ereditaria, i rischi includono una storia familiare di malattia di Wilson.

I sintomi compaiono più spesso durante l'adolescenza o la prima età adulta. I sintomi possono includere:

aumento dello spessore del setto interventricolare e della parete posteriore del ventricolo sinistro tachicardie sopraventricolari tremori a mani, gambe, testa contrazioni muscolari ripetitive (distonia) calcoli renali insufficienza renale sintomi psichiatrici (ad es. depressione) malattie del fegato

Gli approcci terapeutici includono il farmaco penicillamina, che si lega al rame accumulato e lo elimina attraverso l'urina. Tuttavia, il suo uso è controverso, poiché è associato a una vasta gamma di effetti avversi e pazienti con manifestazioni neurologiche deteriorate durante l'uso della penicillamina. Un'altra strategia è l'uso di sali di zinco che funzionano tramite un effetto di disintossicazione degli ioni di rame immagazzinati. Studi recenti hanno suggerito che i sali di zinco sono efficaci nella malattia di Wilson presintomatica, ma sono problematici nella malattia di Wilson epatica e non sono adatti come monoterapia.

Nella malattia di Wilson, le mutazioni del trasporto epatico del rame ATP7B portano a un difettoso accumulo di rame nelle cellule. Oltre a questo processo patologico primario, alcune varianti alleliche (mutazioni nella regione del DNA codificante per le proteine) sono associate alla formazione di un difetto di ripiegamento delle proteine, spesso associato a un notevole stress del reticolo endoplasmatico (ER), che espone la cellula a uno stress che porta a reazioni infiammatorie e nel peggiore dei casi può portare alla morte cellulare per apoptosi con la conseguenza del confinamento funzionale degli organi, disordini devastanti di interi sistemi di organi e formazione di tumori. Pertanto, lo stress ER può essere coinvolto in una parte sostanziale del quadro clinico della malattia e supportare il carattere progressivo della malattia. I mutanti proteici associati allo stress ER sono generalmente in grado di rispondere a determinate sostanze a basso peso molecolare che influenzano la proteostasi cellulare. cioè che l'influenza maligna della proteina mal ripiegata sulla fisiologia cellulare sia mitigata o corretta.

Un approccio terapeutico molecolare recentemente sviluppato prevede la terapia farmacologica con chaperone adatta a superare il ripiegamento errato delle proteine ​​e lo stress ER. Il concetto è che gli inibitori competitivi a basso peso molecolare che legano il sito attivo (chaperoni farmacologici) sono in grado di stabilizzare la proteina mal ripiegata, aggirare le vie di degradazione precoce (come il sistema ubiquitina-proteasoma) e migliorare/ristabilire la funzione proteica nel sito di azione all'interno della cellula. Questi farmaci sono generalmente disponibili per via orale, possono raggiungere anche organi difficili da colpire (ad es. sistema nervoso centrale) e sono in grado di correggere la fisiopatologia. Oltre a questa classe di accompagnatori farmacologici inibitori, si stanno sviluppando PC non inibitori, poiché la proteina multifunzionale ATP7B fornisce siti distinti per un presunto legame con il ligando.

Una seconda classe di sostanze a basso peso molecolare prende di mira altri componenti della rete proteostatica, ad es. le proteine ​​da shock termico o il proteasoma come mediatori per gestire le proteine ​​accumulate in modo anomalo all'interno dell'ER.

Tra le malattie del ripiegamento proteico suscettibili, i ricercatori hanno studiato alcune malattie da accumulo lisosomiale come la malattia di Fabry, Gaucher e Pompe negli ultimi anni. Uno studio proof-of-concept ha rivelato che la malattia di Wilson è un'altra patologia che può essere affrontata tramite questo approccio terapeutico molecolare.

Pertanto è l'obiettivo dello studio preparare una coltura cellulare da pazienti affetti da malattia di Wil-son al fine di identificare nuovi percorsi e proteine ​​​​coinvolte nella progressione della malattia che consentano una diagnosi precoce (es. prima dell'insorgenza dei sintomi) e che siano bersagli idonei per un approccio terapeutico individualizzato in grado di affrontare non solo la forma epatica, ma anche la forma neurologica della malattia, meno responsiva agli attuali approcci terapeutici.