Etablering af humane cellulære sygdomsmodeller for Wilsons sygdom (IPSWILSON)

Wilsons sygdom (WD) er forårsaget af et defekt gen for et kobbertransporterende protein, der regulerer cellulær kobberhomeostase i alle større organer. Kobber er en essentiel metalion, der er nødvendig for fysiologiske cellefunktioner (f. talrige enzymer kræver kobber som en co-faktor). Det forekommer ofte hos mennesker uden en kendt familiehistorie af tilstanden.

Tilstanden påvirker kvinder og mænd ligeledes. Wilsons sygdom forekommer i cirka 1 ud af hver 30.000 fødsler og tilhører klassen af ​​sjældne sygdomme. Fordi dette er en arvelig lidelse, omfatter risici en familiehistorie med Wilsons sygdom.

Symptomer opstår oftest i ungdomsårene eller tidlig voksenalder. Symptomer kan omfatte:

øget tykkelse af det interventrikulære septum og venstre ventrikulære bagvæg supraventrikulære takykardier rysten i hænder, ben, hoved gentagne muskelsammentrækninger (dystoni) nyresten nyresvigt psykiatriske symptomer (f.eks. depression) leversygdom

Terapeutiske tilgange omfatter lægemidlet Penicillamin, som binder sig til akkumuleret kobber og eliminerer det gennem urinen. Det er dog kontroversielt, da det er forbundet med en lang række uønskede virkninger, og patienter med neurologiske manifestationer forværredes under brugen af ​​Penicillamin. En anden strategi er brugen af ​​zinksalte, der fungerer via en afgiftningseffekt af de lagrede kobberioner. Nylige undersøgelser antydede, at zinksalte er effektive ved præsymptomatisk Wilson-sygdom, men er problematiske ved lever-Wilson-sygdom og ikke egnede som monoterapi.

Ved Wilsons sygdom fører mutationerne af den hepatiske kobbertransport ATP7B til en defekt ophobning af kobber i cellerne. Ud over denne primære patologiske proces er visse allelvarianter (mutationer i den proteinkodende DNA-region) forbundet med dannelsen af ​​en proteinfoldningsdefekt, ofte forbundet med betydelig endoplasmatisk retikulum (ER) stress, som udsætter cellen for stress. der fører til betændelsesreaktioner og i værste fald kan føre til apoptotisk celledød med konsekvens af funktionel organindeslutning, ødelæggende lidelser i hele organsystemer og dannelse af tumorer. ER-stress kan således indgå i en væsentlig del af det kliniske billede af sygdommen og understøtte sygdommens progressive karakter. ER stress-associerede proteinmutanter er generelt i stand til at reagere på visse lavmolekylære stoffer, der påvirker cellulær proteostase. dvs. at den ondartede indflydelse af det fejlfoldede protein på cellulær fysiologi afbødes eller korrigeres.

En nyudviklet molekylær terapeutisk tilgang involverer Farmakologisk Chaperone-terapi, der er egnet til at overvinde proteinfejlfoldning og ER-stress. Konceptet er, at aktivt-sted-bindende lavmolekylære kompetitive hæmmere (farmakologiske chaperoner) er i stand til at stabilisere det fejlfoldede protein, omgå tidlige nedbrydningsveje (såsom ubiquitin-proteasom-systemet) og forbedre/genetablere proteinfunktionen på stedet for handling i cellen. Disse lægemidler er typisk oralt tilgængelige, kan nå selv vanskelige at målrette organer (f.eks. centralnervesystemet) og er i stand til at korrigere patofysiologien. Ud over denne klasse af hæmmende farmakologiske chaperoner udvikles ikke-hæmmende PC'er, fordi det multifunktionelle ATP7B-protein giver distinkte steder for en formodet ligandbinding.

En anden klasse af stoffer med lav molekylvægt er målrettet mod andre komponenter i proteostase-netværket, f.eks. varmechokproteinerne eller proteasomet som mediatorer til at håndtere unormalt akkumulerede proteiner i ER.

Blandt de medtagelige proteinfoldningssygdomme undersøgte efterforskerne nogle få lysosomale lagringssygdomme som Fabry, Gaucher og Pompes sygdom inden for de seneste år. En proof-of-concept undersøgelse afslørede Wilsons sygdom som en anden patologi, der kan løses via denne molekylære terapeutiske tilgang.

Derfor er det målet med undersøgelsen at forberede en cellekultur fra patienter ramt af Wil-sons sygdom for at identificere nye veje og proteiner involveret i sygdomsprogression, der muliggør en tidligere diagnose (dvs. før symptomdebut), og som er egnede mål for en individualiseret terapeutisk tilgang, der er i stand til at adressere ikke kun den hepatiske form, men også den neurologiske form af sygdommen, som er mindre lydhør over for de nuværende terapeutiske tilgange.