Zavedení modelů lidských buněčných chorob pro Wilsonovu chorobu (IPSWILSON)

Wilsonova choroba (WD) je způsobena defektním genem pro protein transportující měď, který reguluje buněčnou homeostázu mědi ve všech hlavních orgánech. Měď je esenciální kovový iont, který je nezbytný pro fyziologické funkce buněk (např. četné enzymy vyžadují měď jako kofaktor). Často se vyskytuje u lidí bez známé rodinné anamnézy tohoto stavu.

Tento stav postihuje ženy i muže. Wilsonova choroba se vyskytuje přibližně u 1 z každých 30 000 porodů a patří do třídy vzácných onemocnění. Protože se jedná o dědičnou poruchu, rizika zahrnují rodinnou anamnézu Wilsonovy choroby.

Příznaky se nejčastěji objevují v období dospívání nebo rané dospělosti. Příznaky mohou zahrnovat:

zvýšená tloušťka mezikomorového septa a zadní stěny levé komory supraventrikulární tachykardie třes rukou, nohou, hlavy opakované svalové kontrakce (dystonie) ledvinové kameny selhání ledvin psychiatrické příznaky (např. deprese) onemocnění jater

Mezi terapeutické přístupy patří lék Penicilamin, který se váže na nahromaděnou měď a vylučuje ji močí. Jeho použití je však kontroverzní, protože je spojeno s rozšířenou škálou nežádoucích účinků a pacienti s neurologickými projevy se během užívání penicilaminu zhoršují. Další strategií je použití solí zinku, které fungují prostřednictvím detoxikačního účinku uložených iontů mědi. Nedávné studie naznačují, že soli zinku jsou účinné u presymptomatické Wilsonovy choroby, ale jsou problematické u Wilsonovy choroby jater a nejsou vhodné jako monoterapie.

U Wilsonovy choroby vedou mutace jaterního transportu mědi ATP7B k defektní akumulaci mědi v buňkách. Kromě tohoto primárního patologického procesu jsou určité alelické varianty (mutace v oblasti DNA kódující protein) spojeny s tvorbou defektu skládání proteinu, často spojeného se značným stresem endoplazmatického retikula (ER), který vystavuje buňku stresu která vede k zánětlivým reakcím a v nejhorším případě může vést k apoptotické buněčné smrti s následkem funkčního ohraničení orgánů, devastujících poruch celých orgánových systémů a vzniku nádorů. Stres ER se tak může podílet na podstatné části klinického obrazu onemocnění a podporovat progresivní charakter onemocnění. Proteinové mutanty spojené se stresem ER jsou obecně schopné reagovat na určité nízkomolekulární látky ovlivňující buněčnou proteostázu. tj. že maligní vliv chybně složeného proteinu na buněčnou fyziologii je zmírněn nebo opraven.

Nově vyvinutý molekulární terapeutický přístup zahrnuje farmakologickou chaperonovou terapii vhodnou k překonání chybného skládání proteinů a stresu ER. Koncept spočívá v tom, že nízkomolekulární kompetitivní inhibitory vázající aktivní místo (farmakologické chaperony) jsou schopny stabilizovat špatně poskládaný protein, obejít časné degradační dráhy (jako je systém ubikvitin-proteazom) a zlepšit/obnovit funkci proteinu v místě akce uvnitř buňky. Tyto léky jsou typicky perorálně dostupné a mohou zasáhnout i obtížně zacílené orgány (např. centrální nervový systém) a jsou schopny korigovat patofyziologii. Kromě této třídy inhibičních farmakologických chaperonů se vyvíjejí neinhibiční PC, protože multifunkční protein ATP7B poskytuje odlišná místa pro domnělou vazbu ligandu.

Druhá třída nízkomolekulárních látek se zaměřuje na jiné složky sítě proteostázy, např. proteiny tepelného šoku nebo proteazom jako mediátory pro manipulaci s abnormálně nahromaděnými proteiny v ER.

Mezi vhodnými chorobami skládání proteinů vyšetřovatelé v posledních letech zkoumali několik lysozomálních onemocnění, jako je Fabryho, Gaucherova a Pompeho choroba. Studie proof-of-concept odhalila Wilsonovu chorobu jako další patologii, kterou lze řešit tímto molekulárně terapeutickým přístupem.

Cílem studie je proto připravit buněčnou kulturu od pacientů postižených Wil-sonovou chorobou za účelem identifikace nových cest a proteinů podílejících se na progresi onemocnění, které umožňují dřívější diagnózu (tj. před nástupem příznaků) a které jsou vhodnými cíli pro individualizovaný terapeutický přístup schopný řešit nejen jaterní formu, ale i neurologickou formu onemocnění, která méně reaguje na současné terapeutické přístupy.