リンパ腫患者における MB-CART2019.1 の安全性 (MB-CART2019.1 リンパ腫 / DALY 1)
再発または抵抗性 CD20 および CD19 陽性 B-NHL 患者における MB-CART2019.1 の第 I/II 相安全性、用量設定および実現可能性試験
調査の概要
詳細な説明
この試験は、MB-CART2019.1 を使用した多施設第 I/II 相試験として実施され、パート I で構成されます。 パートIでは、再発または耐性のCD20およびCD19陽性NHL / CLL / SLLの12〜18人の患者が治療されます。 用量レベル１および２の６人＋３人（６＋３）の患者が治療される。
試験は、計画された定期的な試験関連の調査を実施するための構造的および人的要件を満たす病院の血液部門で実施されます。 サイトカイン リリース ストームや神経毒性など、この治療法に関連するその他の重篤な有害事象を管理するための専門知識と必要な設備を備えたサイトのみが選択されます。 試験の開始前に、現場の担当者に対応するトレーニングを実施する必要があります。 担当の集中治療室 (ICU) は、最初の患者を含める前に臨床試験とそれぞれの投与日について通知し、ICU の医療スタッフが時間を無駄にすることなく適切に対応できるようにする必要があります。緊急の。 ケルン大学病院は、調整調査官を提供します。 試験中に追加の臨床施設が追加される場合があります。
患者は-30日目から-15日目の間にスクリーニングされます。 患者がすべてのプロトコルの包含基準を満たし、除外基準を満たさない場合、その患者は臨床試験に含まれます。 白血球アフェレーシスは、地域の標準的な慣行に従って、-14日目に収集センターで行われます。 患者の白血球除去製品は、スポンサーが指定した指定の製造センターに特別な宅配便で発送されます。 白血球除去サンプルは、自動 CliniMACS Prodigy® System を使用して MB-CART2019.1 の個別製造に使用されます。 MB-CART2019.1 の製造は -13 日目に開始され、-1 日目に終了します。
製造工程の 5 日目に、製造工程が成功した場合、IPC (工程内管理) が表示されます。 したがって、リンパ除去化学療法は、IPC の陽性結果がメーカーによって確認された後にのみ開始する必要があります。 リンパ枯渇のための化学療法は、-5日目から-3日目に行われます。
MB-CART2019.1 の投与は、すべてのサイトの血液部門で 0 日目に実行されます。 患者は、4週目まで入院患者としてフォローアップされ、有害事象の兆候について、重要な機能と検査パラメーターを綿密に監視します。 フォローアップの第 2 段階 (第 4 週から第 12 週まで) では、反応が評価され、有害事象が記録されます。 フォローアップ検査は、12週目（主要評価項目の達成）および12か月目に実施されます。 5年または患者の死亡まで毎年の長期フォローアップでは、安全性と反応の評価、およびMBCART2019.1の持続が行われます。 これらの評価は個別に分析および報告され、臨床試験全体の一部ではありません。 これは 0.3 対数用量増分 (1x106/2.5x106 1回の注入で体重1kgあたりMBCART2019.1）および最大2用量レベル。 用量レベル 1 で 6 人の患者のいずれも、または用量制限毒性を経験した場合、別の 6 人の患者が用量レベル 2 で治療されます。用量レベル 1 で 2 つの DLT が観察された場合、別の 3 人の患者が同じ用量で治療されます。 用量レベル 1 で 2 つ以上の DLT が観察された場合、試験は用量レベル 0 で続行されます。用量漸増は、6 ～ 9 人の患者のコホートのうち少なくとも 2 人以上の患者が用量制限毒性を経験するか、用量レベル 2 が完了するまで続きます。 MTD は、1 つの用量レベル内で 2 人を超える患者で DLT を誘発する用量を下回る用量レベルとして定義されます。 DLTは、MB-CART2019.1の注入後4週間以内に評価されます。 各用量レベルの最初の患者と 2 番目の患者の治療の間には、少なくとも 28 日間の間隔が必要です。 28 日間の DLT の観察期間は、次の患者を同じ用量群に含める前、または用量漸増前に潜在的な毒性を排除するのに安全であると考えられています。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Hamburg、ドイツ、20246
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Department of Stem Cell Transplantation
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Bavaria
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Augsburg、Bavaria、ドイツ、86156
- Klinikum Augsburg, II. Med. Klinik Haematologie / Onkologie
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NRW
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Cologne、NRW、ドイツ、50937
- University Hospital Cologne - Department for Internal Medicine I
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
-利用可能な承認された標準治療がない難治性/再発B-NHL（リヒターの変換のような悪性変換を含む）。 以下を含みますが、これらに限定されません:
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）：ASCT後の再発/難治性疾患、または一次治療後のASCTに不適格; CLL、SLL、または FL からの変換が可能
- 濾胞性リンパ腫: 少なくとも 2 つの以前のレジメンと進行
- マントル細胞リンパ腫：再発疾患、一次リツキシマブ化学療法中の疾患の進行、または一次治療のリツキシマブ化学療法後の持続性疾患を伴う1st CRを超えており、従来の治療、ASCTまたは以前の自家SCT後の再発に適格または適切でない、以下を含む以前の治療禁忌でなければイブルチニブ
- CLL および SLL: btk 阻害剤イブルチニブおよび bcl2 阻害剤ベネトクラクスを含む少なくとも 2 つの治療ラインの後 (禁忌でない場合)、患者は少なくとも 1 つの物質に対して不応性であったに違いありません
基準 1b-d の患者は、パート I、用量コホート 1 にのみ適格です。
- -コホート1aの患者は、組織学的に確認されたDLBCLおよび関連するサブタイプを持っている必要があります 第一選択化学免疫療法後の再発または難治性疾患であり、HSCTの対象外である
WHO 2016分類で定義された、組織学的に確認されたDLBCLおよび関連するサブタイプ：
- 特に指定されていない DLBCL (NOS)
- MYC および BCL2 および/または BCL6 再構成を伴う高悪性度 B 細胞性リンパ腫で、組織型 DLBCL (DHL/THL) および FL3B
- 進行性B細胞リンパ腫
- T細胞/組織球に富むB細胞リンパ腫
- 原発性縦隔B細胞リンパ腫
- EBV+ DLBCL
- 形質転換リンパ腫（例： 形質転換濾胞性リンパ腫または辺縁帯リンパ腫)
- 第一選択の化学免疫療法は、CD20標的免疫療法と細胞傷害性化学療法の組み合わせを含む療法として定義されています。
化学療法抵抗性疾患は、以下の 1 つまたは複数の疾患として定義されます。
一次治療に反応なし
- 初回治療レジメンに対する最良の反応としての PD
- ファーストライン治療の 4 サイクル後の最良の反応としての SD
- -疾患の進行または再発が12か月以内の第一選択療法（再発した個人の生検で再発が証明されている必要があります）
HSCT の不適格は、次の基準の 1 つを持っていると定義されます。
- 国固有の定義に基づく年齢
- -肺機能障害（DLCOまたはFEV1 ≤60％）
- 心機能障害（LVEF
- 腎機能障害（CrCl
- -肝機能障害（AST / ALT> 3 x ULN、ビリルビン> 1.5 x ULNまたは患者のベースライン）
さらに、すべての患者は次の基準を満たさなければなりません。
- 年齢 ≥18 歳
- Lugano基準による測定可能な疾患
CD19 または CD20 の腫瘍発現は、一次化学免疫療法後には必要ありません。
- CD19標的療法またはCD20抗体を受けた場合、アーカイブ組織が利用可能である必要があります。アーカイブ組織は、その治療後に取得されている必要があります
- 染色されていない組織のスライドが少なくとも 10 枚必要です。
- アーカイブ組織が利用できない場合は、再試行の生検と細針吸引を喜んで受ける必要があります
中枢神経系疾患の病歴がある場合は、次のことが必要です。
- 中枢神経系疾患の徴候や症状がない
- 磁気共鳴画像法（MRI）で活動性疾患なし
- -白血球の数に関係なく、サイトスピン調製およびフローサイトメトリーで脳脊髄液（CSF）に大細胞性リンパ腫が存在しない
脳血管障害（CVA）の病歴がある場合：
- -CVAイベントは、白血球アフェレーシスの12か月以上前でなければなりません
- 神経障害は安定している必要があります
- -原疾患以外の推定余命は3か月以上
- 出産の可能性がない（つまり 閉経後、少なくとも 1 年間月経出血がない場合）、子宮摘出術、両側卵巣摘出術または卵管切片/結紮）、または出産の可能性のある女性のスクリーニング時および化学療法前の妊娠検査陰性。 出産の可能性のある性的に活発な女性患者は、次の非常に効果的な避妊方法のいずれかを使用する必要があります（パールインデックス）
- -試験固有の手順を実施する前に、署名され、日付が記入されたインフォームドコンセント
除外基準:
- 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス >2
- 絶対好中球数 (ANC)
- 血小板数
- 絶対リンパ球数
- 末梢血中の白血病/リンパ腫細胞の存在
- 原発性CNSリンパ腫
- インフォームドコンセントを与えることができない
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）による感染の既知の病歴またはB型肝炎による活動性感染（HGsAg陽性）
- -治療を受け、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）陰性であることが確認されていない限り、C型肝炎ウイルスによる感染の既知の病歴
- -発作活動の既知の履歴または存在、または過去12か月以内のアクティブな抗発作薬
- -過去12か月以内のCVAの既知の履歴
- -多発性硬化症、視神経炎、その他の免疫疾患または炎症性疾患などの自己免疫性CNS疾患の既知の病歴または存在
- -治験責任医師の判断で、神経毒性を評価する能力を損なう可能性があるCNS疾患の存在
- -アクティブな全身性真菌、ウイルスまたは細菌感染
- -ニューヨーク心臓協会クラス≥2またはLVEFの臨床的心不全
- 安静時酸素飽和度
- -総ビリルビン、ASTおよび/またはALTによって示される肝機能障害 > 5 x 機関ULN、ただし、患者の腫瘍に直接起因する場合を除く
- CrCl
- 妊娠中または授乳中の女性
- 治療を必要とする活動性の二次悪性腫瘍
- -全身コルチコステロイドの長期使用を必要とする病状 > 10 mg /日
- 同時放射線療法（白血球除去の時間まで許可する）
- -ベースラインでミニメンタルステータス検査を使用して決定された、治療またはモニタリングを妨げるベースラインの認知症
- -試験参加中に投与される予定の薬物またはその成分/不純物に対する重度の即時型過敏反応の病歴。必須のリンパ球除去プロトコル、注入のための前投薬、または治療に関連する毒性のためのレスキュー投薬/サルベージ療法の一部として
- -そのような投薬（除外基準24を参照）が過敏症以外の理由で禁忌である患者（例： 生ワクチンおよびフルダラビン）
- CAR-T長期フォローアップ（LTFU）への参加の拒否。
- -MB-CART注入後2〜5日目、および疾患の進行および再発時に、コア針生検または腫瘍の細針吸引を受けることを拒否する
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：体重1kgあたり1x10^6 MBCART2019.1で用量レベル1
IMP は静脈内注入として投与されます。
これは、1 回の注入で BW 1 kg あたり 1x10^6 MBCART2019.1 を含む 6+3 トライアル アームです。
用量レベル 1 で 6 人の患者のいずれも、または用量制限毒性を経験した場合、別の 6 人の患者が用量レベル 2 で治療されます。用量レベル 1 で 2 つの DLT が観察された場合、別の 3 人の患者が同じ用量で治療されます。
用量漸増は、6 人から 9 人の患者のコホートのうち少なくとも 2 人以上の患者が用量制限毒性を経験するか、用量レベル 2 が完了するまで継続します。
MTD は、1 つの用量レベル内で 2 人を超える患者で DLT を誘発する用量を下回る用量レベルとして定義されます。
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これは、抗 CD20 および CD19 免疫受容体 (MBCART2019.1) を発現するように遺伝子操作されたエクスビボで増殖させた自己 T 細胞の実現可能性、投与量、安全性、毒性、および有効性を評価するための前向き多施設非公開第 I/II 試験です。再発または耐性の攻撃的 CD20 および CD19 陽性の B-NHL/CLL/SLL 患者に。
他の名前：
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実験的：2.5x10^6 MBCART2019.1/kg BW の用量レベル 2
IMP は静脈内注入として投与されます。
これは、1 回の注入で体重 1 kg あたり 2.5x10^6 MBCART2019.1、最大 2 用量レベルの 6+3 試験群です。
用量レベル 1 で 6 人の患者のいずれも、または用量制限毒性を経験した場合、別の 6 人の患者が用量レベル 2 で治療されます。用量レベル 1 で 2 つの DLT が観察された場合、別の 3 人の患者が同じ用量で治療されます。
用量レベル 1 で 2 つ以上の DLT が観察された場合、試験は用量レベル 0 で続行されます。用量漸増は、6 ～ 9 人の患者のコホートのうち少なくとも 2 人以上の患者が用量制限毒性を経験するか、用量レベル 2 が完了するまで続きます。
MTD は、1 つの用量レベル内で 2 人を超える患者で DLT を誘発する用量を下回る用量レベルとして定義されます。
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これは、抗 CD20 および CD19 免疫受容体 (MBCART2019.1) を発現するように遺伝子操作されたエクスビボで増殖させた自己 T 細胞の実現可能性、投与量、安全性、毒性、および有効性を評価するための前向き多施設非公開第 I/II 試験です。再発または耐性の攻撃的な CD20 および CD19 陽性の B-NHL 患者に。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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MB-CART2019.1の最大耐用量の決定
時間枠：MB-CART2019.1点滴後28日目
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MTD の決定。最高用量レベルとして定義されます。
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MB-CART2019.1点滴後28日目
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MB-CART2019.1の安全性・毒性評価
時間枠：MB-CART2019.1点滴後28日目
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CTCAE バージョン 5 に従って分類された AE レポートごとの安全性および毒性評価。
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MB-CART2019.1点滴後28日目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療に対する反応の予備的証拠
時間枠：MB-CART2019.1点滴後4週目、12週目、6か月目、12か月目
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客観的奏効率: (CR+PR の合計)、CR、PR、SD、および PD は Lugano 基準 (DLBCL、FL.
MCL) または IWCLL 基準 (CLL/SLL)
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MB-CART2019.1点滴後4週目、12週目、6か月目、12か月目
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MB-CART2019.1の表現型と持続性
時間枠：2、6、9 日目。 MB-CART2019.1 注入後 2、3、4、6、8、12 週、6、9、12 か月
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注入されたMB-CART2019.1の持続性/表現型を決定するための血液サンプルが分析されます
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2、6、9 日目。 MB-CART2019.1 注入後 2、3、4、6、8、12 週、6、9、12 か月
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全生存
時間枠：MB-CART2019.1点滴後12ヶ月
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MB-CART2019.1の注入後の全生存率（OS）の決定
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MB-CART2019.1点滴後12ヶ月
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最良の総合回答 (BOR)
時間枠：MB-CART2019.1 注入後 4 + 12 週、6 + 12 か月
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MB-CART2019.1の注入後、治験責任医師の評価による治療を研究するために記録された最高の全体的な反応
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MB-CART2019.1 注入後 4 + 12 週、6 + 12 か月
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B細胞形成不全の発生
時間枠：2、4、8、12週; MB-CART2019.1点滴後6、9、12ヶ月
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B細胞無形成の発生に関する血液サンプルの評価
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2、4、8、12週; MB-CART2019.1点滴後6、9、12ヶ月
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Peter Borchmann, Prof. Dr.、University Hospital Cologne
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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