Segurança de MB-CART2019.1 em pacientes com linfoma (MB-CART2019.1 linfoma / DALY 1)

Critério de inclusão:

1. B-NHL refratário/recidivante (incluindo transformação maligna como a transformação de Richter) sem terapia padrão aprovada disponível. Incluindo, mas não limitado a:

   1. Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL): doença recidivante/refratária após ASCT ou inelegível para ASCT após terapia de primeira linha; transformação de CLL, SLL ou FL permitida
   2. Linfoma folicular: pelo menos 2 regimes anteriores e progressão
   3. Linfoma de células do manto: além do 1º CR com doença recidivante, doença progressiva durante quimioterapia de primeira linha com rituximabe ou doença persistente após quimioterapia com rituximabe de primeira linha e não elegível ou apropriado para terapia convencional, ASCT ou recaída após SCT autólogo anterior, terapias anteriores incluindo ibrutinibe se não for contraindicado
   4. LLC e SLL: após pelo menos duas linhas de tratamento incluindo inibidor btk ibrutinib e inibidor bcl2 venetoclax (se não contraindicado), os pacientes devem ter sido refratários a pelo menos uma das substâncias

   Os pacientes com os critérios 1b-d serão elegíveis apenas para a Parte I, coorte de dose 1.

2. Os pacientes na coorte 1a devem ter DLBCL confirmado histologicamente e subtipos associados com recidiva ou doença refratária após quimioimunoterapia de primeira linha e ser inelegíveis para HSCT

3. DLBCL confirmado histologicamente e subtipos associados, definidos pela classificação da OMS de 2016:

   • DLBCL não especificado de outra forma (NOS)
   • Linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6 com histologia DLBCL (DHL/THL) e FL3B
   • Linfoma agressivo de células B
   • Linfoma de células B rico em células T/histócitos
   • Linfoma primário de células B do mediastino
   • EBV+ DLBC
   • Linfoma transformado (por ex. linfoma folicular transformado ou de zona marginal)
4. A quimioimunoterapia de primeira linha é definida como uma terapia que contém a combinação de imunoterapia dirigida a CD20 e quimioterapia citotóxica.

5. A doença refratária à quimioterapia é definida como um ou mais dos seguintes:

   • Sem resposta à terapia de primeira linha

     • DP como melhor resposta ao regime terapêutico de primeira linha
     • SD como melhor resposta após 4 ciclos de terapia de primeira linha
   • Progressão da doença ou recidiva ≤12 meses de terapia de primeira linha (deve haver recorrência comprovada por biópsia em indivíduos com recaída)

6. A inelegibilidade para HSCT é definida como tendo UM dos seguintes critérios:

   • Idade com base na definição específica do país
   • Função pulmonar prejudicada (DLCO ou VEF1 ≤60%)
   • Função cardíaca prejudicada (FEVE
   • Função renal prejudicada (CrCl
   • Função hepática prejudicada (AST/ALT >3 x LSN, bilirrubina >1,5 x LSN ou linha de base do paciente)

   Além disso, todos os pacientes devem preencher os seguintes critérios:

7. Idade ≥18 anos
8. Doença mensurável de acordo com os critérios de Lugano

9. A expressão tumoral CD19 ou CD20 não é necessária após quimioimunoterapia de primeira linha.

   1. Deve ter tecido de arquivo disponível, se recebeu terapia direcionada para CD19 ou anticorpo CD20, tecido de arquivo deve ter sido obtido após essa terapia
   2. Deve ter pelo menos 10 lâminas de tecido não coradas disponíveis
   3. Se o tecido de arquivo não estiver disponível, deve estar disposto a se submeter a uma nova tentativa de biópsia e aspiração com agulha fina

10. Se tem história de doença do SNC, então deve ter:

    1. Sem sinais ou sintomas de doença do SNC
    2. Nenhuma doença ativa na ressonância magnética (MRI)
    3. Ausência de linfoma de grandes células no líquido cefalorraquidiano (LCR) na preparação de citocentrifugação e citometria de fluxo, independentemente do número de glóbulos brancos

11. Se tem história de acidente vascular cerebral (AVC):

    1. O evento de AVC deve ser >12 meses antes da leucaférese
    2. Quaisquer déficits neurológicos devem ser estáveis
12. Expectativa de vida estimada de > 3 meses, exceto doença primária
13. Sem potencial para engravidar (ou seja, pós-menopausa, ausência de sangramento menstrual por pelo menos 1 ano), histerectomia, ovariectomia bilateral ou secção/ligadura tubária) ou teste de gravidez negativo na triagem e antes da quimioterapia em mulheres com potencial para engravidar. Pacientes do sexo feminino sexualmente ativas e com potencial para engravidar devem usar um dos seguintes métodos contraceptivos altamente eficazes (Índice de Pearl
14. Consentimento informado assinado e datado antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo

Critério de exclusão:

1. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) >2
2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)
3. Contagem de plaquetas
4. Contagem absoluta de linfócitos
5. Presença de células de leucemia/linfoma no sangue periférico
6. Linfoma primário do SNC
7. Incapaz de dar consentimento informado
8. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa por hepatite B (HGsAg positivo)
9. História conhecida de infecção pelo vírus da hepatite C, a menos que tratada e confirmada como reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa
10. História conhecida ou presença de atividades convulsivas ou uso de medicamentos anticonvulsivantes ativos nos últimos 12 meses
11. História conhecida de AVC nos últimos 12 meses
12. História conhecida ou presença de doença autoimune do SNC, como esclerose múltipla, neurite óptica ou outra doença imunológica ou inflamatória
13. Presença de doença do SNC que, no julgamento do investigador, pode prejudicar a capacidade de avaliar a neurotoxicidade
14. Infecção fúngica, viral ou bacteriana sistêmica ativa
15. Insuficiência cardíaca clínica com classe New York Heart Association ≥2 ou FEVE
16. Saturação de oxigênio em repouso
17. Disfunção hepática indicada por bilirrubina total, AST e/ou ALT > 5 x LSN institucional, a menos que seja diretamente atribuível ao tumor do paciente
18. CrCl
19. Mulher grávida ou amamentando
20. Malignidade secundária ativa que requer tratamento
21. Condição médica que requer uso prolongado de corticosteroides sistêmicos > 10 mg/dia
22. Radioterapia concomitante (permitir até o tempo de leucaférese)
23. Demência basal que interferiria na terapia ou monitoramento, determinada usando mini-exame do estado mental na linha basal
24. História de reação de hipersensibilidade imediata grave contra qualquer medicamento ou seus ingredientes/impurezas que está programada para ser administrada durante a participação no estudo, por ex. como parte do protocolo obrigatório de linfodepleção, pré-medicação para infusão ou medicação de resgate/terapias de resgate para toxicidades relacionadas ao tratamento
25. Doentes em que tal medicação (ver critério de exclusão 24) é contraindicada por outras razões que não hipersensibilidade (p. vacinas vivas e fludarabina)
26. Recusa em participar do acompanhamento de longo prazo CAR-T (LTFU).
27. Recusa em submeter-se a biópsia por agulha grossa ou aspiração por agulha fina do tumor no dia 2-5 após a infusão de MB-CART e no momento da progressão da doença e recaída