Sicurezza di MB-CART2019.1 nei pazienti con linfoma (MB-CART2019.1 Lymphoma / DALY 1)

Criterio di inclusione:

1. B-NHL refrattario/recidivante (inclusa trasformazione maligna come la trasformazione di Richter) senza terapia standard approvata disponibile. Compreso, ma non limitato a:

   1. Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL): malattia recidivante/refrattaria dopo ASCT o non ammissibile per ASCT dopo terapia di prima linea; trasformazione da CLL, SLL o FL consentita
   2. Linfoma follicolare: almeno 2 regimi precedenti e progressione
   3. Linfoma a cellule del mantello: oltre la 1a CR con malattia recidivante, malattia progressiva durante la chemioterapia con rituximab di prima linea o malattia persistente dopo chemioterapia con rituximab di prima linea e non ammissibile o appropriata per la terapia convenzionale, ASCT o recidivante dopo un precedente SCT autologo, terapie precedenti incluse ibrutinib se non controindicato
   4. LLC e SLL: dopo almeno due linee di trattamento comprendenti l'inibitore btk ibrutinib e l'inibitore bcl2 venetoclax (se non controindicato), i pazienti devono essere refrattari ad almeno una delle sostanze

   I pazienti con criteri 1b-d saranno idonei solo per la Parte I, dose di coorte 1.

2. I pazienti nella coorte 1a devono avere DLBCL confermato istologicamente e sottotipi associati con recidiva o malattia refrattaria dopo chemioimmunoterapia di prima linea ed essere non idonei per HSCT

3. DLBCL confermato istologicamente e sottotipi associati, definiti dalla classificazione OMS 2016:

   • DLBCL non altrimenti specificato (NOS)
   • Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6 con istologia DLBCL (DHL/THL) e FL3B
   • Linfoma aggressivo a cellule B
   • Linfoma a cellule B ricco di cellule T/istociti
   • Linfoma primitivo a cellule B del mediastino
   • EBV+DLBCL
   • Linfoma trasformato (ad es. linfoma follicolare trasformato o della zona marginale)
4. La chemioimmunoterapia di prima linea è definita come terapia contenente la combinazione di immunoterapia mirata al CD20 e chemioterapia citotossica.

5. La malattia refrattaria alla chemioterapia è definita come una o più delle seguenti condizioni:

   • Nessuna risposta alla terapia di prima linea

     • PD come migliore risposta al regime terapeutico di prima linea
     • SD come migliore risposta dopo 4 cicli di terapia di prima linea
   • Progressione della malattia o recidiva ≤12 mesi di terapia di prima linea (deve avere una recidiva dimostrata dalla biopsia nei soggetti con recidiva)

6. La non idoneità per HSCT è definita come avere UNO dei seguenti criteri:

   • Età basata sulla definizione specifica del paese
   • Funzione polmonare compromessa (DLCO o FEV1 ≤60%)
   • Funzione cardiaca compromessa (LVEF
   • Funzionalità renale compromessa (CrCl
   • Funzionalità epatica compromessa (AST/ALT >3 x ULN, bilirubina >1,5 x ULN o basale del paziente)

   Inoltre, tutti i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

7. Età ≥18 anni
8. Malattia misurabile secondo i criteri di Lugano

9. L'espressione del tumore CD19 o CD20 non è richiesta dopo chemioimmunoterapia di prima linea.

   1. Deve disporre di tessuto di archivio disponibile, se ha ricevuto una terapia mirata per CD19 o anticorpo CD20, il tessuto di archivio deve essere stato ottenuto successivamente a tale terapia
   2. Devono essere disponibili almeno 10 vetrini non colorati di tessuto
   3. Se il tessuto d'archivio non è disponibile, deve essere disposto a sottoporsi a tentativi di ripetere la biopsia e l'aspirazione con ago sottile

10. Se ha una storia di malattia del SNC, allora deve avere:

    1. Nessun segno o sintomo di malattia del SNC
    2. Nessuna malattia attiva alla risonanza magnetica (MRI)
    3. Assenza di linfoma a grandi cellule nel liquido cerebrospinale (CSF) alla preparazione del cytospin e alla citometria a flusso, indipendentemente dal numero di globuli bianchi

11. Se ha una storia di incidente vascolare cerebrale (CVA):

    1. L'evento CVA deve essere > 12 mesi prima della leucaferesi
    2. Eventuali deficit neurologici devono essere stabili
12. Aspettativa di vita stimata di> 3 mesi diversa dalla malattia primaria
13. Nessun potenziale fertile (es. postmenopausale, assenza di sanguinamento mestruale da almeno 1 anno), isterectomia, ovariectomia bilaterale o sezione/legatura delle tube) o test di gravidanza negativo allo screening e prima della chemioterapia nelle donne in età fertile. Le pazienti sessualmente attive in età fertile devono utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi altamente efficaci (indice di Pearl
14. Consenso informato firmato e datato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specifica per lo studio

Criteri di esclusione:

1. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) >2
2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC)
3. Conta piastrinica
4. Conta linfocitaria assoluta
5. Presenza di cellule di leucemia/linfoma nel sangue periferico
6. Linfoma primitivo del SNC
7. Impossibile dare il consenso informato
8. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da epatite B (HGsAg positivo)
9. Storia nota di infezione da virus dell'epatite C a meno che trattata e confermata negativa alla reazione a catena della polimerasi (PCR).
10. Storia nota o presenza di attività convulsive o farmaci antiepilettici attivi nei 12 mesi precedenti
11. Storia nota di CVA nei 12 mesi precedenti
12. Storia nota o presenza di malattia autoimmune del SNC, come sclerosi multipla, neurite ottica o altre malattie immunologiche o infiammatorie
13. Presenza di malattia del SNC che, a giudizio dello sperimentatore, può compromettere la capacità di valutare la neurotossicità
14. Infezione sistemica fungina, virale o batterica attiva
15. Insufficienza cardiaca clinica con classe New York Heart Association ≥2 o LVEF
16. Saturazione di ossigeno a riposo
17. Disfunzione epatica come indicato da bilirubina totale, AST e/o ALT >5 x ULN istituzionale, a meno che non sia direttamente attribuibile al tumore del paziente
18. CrCl
19. Donna incinta o che allatta
20. Malignità secondaria attiva che richiede trattamento
21. Condizione medica che richiede l'uso prolungato di corticosteroidi sistemici >10 mg/die
22. Radioterapia concomitante (consentire fino al tempo della leucaferesi)
23. Demenza al basale che interferirebbe con la terapia o il monitoraggio, determinata utilizzando un mini-esame dello stato mentale al basale
24. Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità immediata nei confronti di qualsiasi farmaco o dei suoi ingredienti/impurità che è programmata per essere somministrata durante la partecipazione allo studio, ad es. come parte del protocollo obbligatorio di linfodeplezione, premedicazione per infusione o terapia di soccorso/terapie di salvataggio per tossicità correlate al trattamento
25. Pazienti in cui tale farmaco (vedere criterio di esclusione 24) è controindicato per motivi diversi dall'ipersensibilità (ad es. vaccini vivi e fludarabina)
26. Rifiuto di partecipare al follow-up a lungo termine CAR-T (LTFU).
27. Rifiuto di sottoporsi a biopsia con ago centrale o aspirazione con ago sottile del tumore il giorno 2-5 dopo l'infusione di MB-CART e al momento della progressione e della recidiva della malattia