Säkerhet för MB-CART2019.1 hos lymfompatienter (MB-CART2019.1 lymfom/DALY 1)
En fas I/II säkerhets-, dosbestämning och genomförbarhetsprövning av MB-CART2019.1 hos patienter med återfall eller resistent CD20 och CD19 positiv B-NHL
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Denna studie kommer att utföras som en multicenter fas I/II studie med MB-CART2019.1 och består av del I. I del I kommer 12 till 18 patienter med återfall eller resistent CD20 och CD19 positiv NHL/CLL/SLL att behandlas. Sex plus tre (6+3) patienter i dosnivå 1 och 2 kommer att behandlas.
Försöket kommer att genomföras på hematologiska avdelningar på sjukhus som uppfyller de strukturella och personalmässiga kraven för att utföra de planerade regelbundna försöksrelaterade undersökningarna. Endast platser kommer att väljas med expertis i och nödvändiga faciliteter för att hantera cytokinfrisättningsstorm och andra allvarliga biverkningar i samband med denna terapi, såsom neurotoxicitet. Motsvarande utbildning av platspersonalen innan provstart ska genomföras. Ansvarig intensivvårdsavdelning (ICU) måste informeras om den kliniska prövningen före inkludering av den första patienten och respektive doseringsdatum för att säkerställa att den medicinska personalen på ICU kan reagera på lämpligt sätt utan tidsförlust i fall av nödsituation. Universitetssjukhuset i Köln kommer att tillhandahålla den samordnande utredaren. Ytterligare kliniska platser kan läggas till under prövningen.
Patienterna kommer att screenas mellan dag -30 och dag -15. Om patienten uppfyller alla protokollinklusioner och inget av uteslutningskriterierna, kommer han/hon att inkluderas i den kliniska prövningen. Leukaferes kommer att utföras på insamlingscentralen dag -14 enligt lokal standardpraxis. Patientens leukaferesprodukt kommer att skickas av en speciell kurir till det utsedda tillverkningscentret som tilldelats av sponsorn. Leukaferesprovet kommer att användas för individuell tillverkning av MB-CART2019.1 genom att använda det automatiserade CliniMACS Prodigy®-systemet. Tillverkningen av MB-CART2019.1 kommer att starta dag -13 och avslutas dag -1.
På dag 5 av tillverkningsprocessen kommer IPC (in-process-control) att indikera om tillverkningsprocessen är framgångsrik. Därför får lymfodpletande kemoterapi endast påbörjas efter att det positiva resultatet av IPC bekräftats av tillverkaren. Kemoterapi för lymfodpletion kommer att göras dagarna -5 till -3.
Administrering av MB-CART2019.1 kommer att utföras dag 0 på hematologiska avdelningar på alla platser. Patienterna kommer att följas upp som slutenvårdspatienter fram till vecka 4 med noggrann övervakning av deras vitala funktioner och labbparametrar för tecken på biverkningar. I den andra uppföljningsfasen (vecka 4 till vecka 12) kommer svaret att bedömas och biverkningar dokumenteras. En uppföljningsundersökning kommer att utföras vid vecka 12 (uppnående av primärt effektmått) och vid månad 12, vilket anses vara slutet på försöket eller slutet av den aktiva delen av försöket. I den långsiktiga uppföljningen årligen fram till 5 år eller patientens död, kommer säkerhets- och svarsbedömning samt persistens av MBCART2019.1 att utföras. Dessa bedömningar kommer att analyseras och rapporteras separat och är inte en del av hela den kliniska prövningen. Detta är en 6+3 testdesign med en 0,3 log dosökning (1x106/2,5x106 MBCART2019.1 per kg kroppsvikt i en enda infusion) och maximalt 2 dosnivåer. Om ingen eller en av de sex patienterna på dosnivå 1 upplever en dosbegränsande toxicitet, kommer ytterligare sex patienter att behandlas på dosnivå 2. Om två DLT observeras vid dosnivå 1 kommer ytterligare tre patienter att behandlas med samma dos. Om fler än två DLT observeras vid dosnivå 1 kommer försöket att fortsätta på dosnivå 0. Dosökningen fortsätter tills minst >2 patienter i en kohort på sex till nio patienter upplever dosbegränsande toxicitet eller dosnivå 2 är klar. MTD definieras som dosnivån under den dos som inducerar en DLT hos fler än 2 patienter inom en dosnivå. DLT kommer att utvärderas inom 4 veckor efter infusionen av MB-CART2019.1. Ett intervall på minst 28 dagar mellan behandlingen av den första och den andra patienten i varje dosnivå är obligatoriskt. En observationsperiod för DLT på 28 dagar anses vara säker för att utesluta potentiella toxiciteter före inkludering av nästa patienter i samma dosgrupp eller före dosökning.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Hamburg, Tyskland, 20246
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Department of Stem Cell Transplantation
-
-
Bavaria
-
Augsburg, Bavaria, Tyskland, 86156
- Klinikum Augsburg, II. Med. Klinik Haematologie / Onkologie
-
-
NRW
-
Cologne, NRW, Tyskland, 50937
- University Hospital Cologne - Department for Internal Medicine I
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Refraktär/återfallande B-NHL (inklusive malign transformation som Richters transformation) utan tillgänglig godkänd standardterapi. Inklusive, men inte begränsat till:
- Diffust stort B-cellslymfom (DLBCL): återfall/refraktär sjukdom efter ASCT eller olämplig för ASCT efter förstahandsbehandling; omvandling från CLL, SLL eller FL tillåten
- Follikulärt lymfom: minst 2 tidigare kurer och progression
- Mantelcellslymfom: efter 1:a CR med recidiverande sjukdom, progressiv sjukdom under första linjens rituximab-kemoterapi eller ihållande sjukdom efter första linjens rituximab-kemoterapi och inte kvalificerad eller lämplig för konventionell terapi, ASCT eller återfall efter tidigare autolog SCT, tidigare terapier inklusive ibrutinib om det inte är kontraindicerat
- KLL och SLL: efter minst två behandlingslinjer inklusive btk-hämmare ibrutinib och bcl2-hämmare venetoclax (om det inte är kontraindicerat), måste patienterna ha varit refraktära mot minst en av substanserna
Patienter med kriterierna 1b-d kommer endast att vara berättigade till del I, doskohort 1.
- Patienter i kohort 1a måste ha histologiskt bekräftad DLBCL och associerade subtyper med återfall eller refraktär sjukdom efter första linjens kemo-immunoterapi och inte vara kvalificerade för HSCT
Histologiskt bekräftad DLBCL och associerade subtyper, definierade av WHO 2016 klassificering:
- DLBCL ej annat specificerat (NOS)
- Höggradigt B-cellslymfom med MYC och BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang med DLBCL histologi (DHL/THL) och FL3B
- Aggressivt B-cellslymfom
- T-cell/histocytrikt B-cellslymfom
- Primärt mediastinalt B-cellslymfom
- EBV+ DLBCL
- Transformerat lymfom (t.ex. transformerat follikulärt eller marginellt lymfom)
- Första linjens kemo-immunterapi definieras som terapi som innehåller kombinationen av CD20-riktad immunterapi och cytotoxisk kemoterapi.
Kemoterapi-refraktär sjukdom definieras som en eller flera av följande:
Inget svar på första behandlingslinjen
- PD som bästa svar på första linjens behandlingsregimen
- SD som bästa svar efter 4 cykler av förstahandsbehandling
- Sjukdomsprogression eller återfall ≤12 månader av förstahandsbehandling (måste ha biopsi bevisat återfall hos återfallande individer)
Ej berättigad till HSCT definieras som att ha ETT av följande kriterier:
- Ålder baserad på landsspecifik definition
- Nedsatt lungfunktion (DLCO eller FEV1 ≤60%)
- Nedsatt hjärtfunktion (LVEF
- Nedsatt njurfunktion (CrCl
- Nedsatt leverfunktion (AST/ALT >3 x ULN, bilirubin >1,5 x ULN eller patientens baslinje)
Dessutom måste alla patienter uppfylla följande kriterier:
- Ålder ≥18 år
- Mätbar sjukdom enligt Lugano kriterier
CD19- eller CD20-tumöruttryck krävs inte efter första linjens kemo-immunterapi.
- Måste ha tillgänglig arkivvävnad, om man fått CD19-riktad terapi eller CD20-antikropp måste arkivvävnad ha erhållits efter den behandlingen
- Måste ha minst 10 ofärgade objektglas tillgängliga
- Om arkivvävnad inte är tillgänglig, måste du vara villig att genomgå försök till upprepad biopsi och finnålsaspiration
Om du har en historia av CNS-sjukdom måste du ha:
- Inga tecken eller symtom på CNS-sjukdom
- Ingen aktiv sjukdom vid magnetisk resonanstomografi (MRT)
- Frånvaro av storcelligt lymfom i cerebral ryggmärgsvätska (CSF) på cytospinpreparat och flödescytometri, oavsett antalet vita blodkroppar
Om har en historia av cerebral vaskulär olycka (CVA):
- CVA-händelsen måste vara >12 månader före leukaferes
- Eventuella neurologiska underskott måste vara stabila
- Beräknad förväntad livslängd på >3 månader förutom primärsjukdom
- Ingen barnafödande potential (dvs. postmenopausal, frånvaro av menstruationsblödning i minst 1 år), hysterektomi, bilateral ovariektomi eller tubal sektion/ligation) eller negativt graviditetstest vid screening och före kemoterapi hos fertila kvinnor. Sexuellt aktiva kvinnliga patienter i fertil ålder bör använda en av följande mycket effektiva preventivmetoder (Pearl index
- Undertecknat och daterat informerat samtycke innan någon rättegångsspecifik procedur genomförs
Exklusions kriterier:
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus >2
- Absolut antal neutrofiler (ANC)
- Antal blodplättar
- Absolut antal lymfocyter
- Förekomst av leukemi/lymfomceller i perifert blod
- Primärt CNS-lymfom
- Det går inte att ge informerat samtycke
- Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv infektion med hepatit B (HGsAg-positiv)
- Känd historia av infektion med hepatit C-virus såvida den inte behandlas och bekräftas vara polymeraskedjereaktion (PCR) negativ
- Känd historia eller förekomst av anfallsaktiviteter eller på aktiva anti-anfallsmediciner under de senaste 12 månaderna
- Känd historia av CVA inom tidigare 12 månader
- Känd historia eller förekomst av autoimmun CNS-sjukdom, såsom multipel skleros, optisk neurit eller annan immunologisk eller inflammatorisk sjukdom
- Förekomst av CNS-sjukdom som, enligt utredarens bedömning, kan försämra förmågan att utvärdera neurotoxicitet
- Aktiv systemisk svamp-, virus- eller bakterieinfektion
- Klinisk hjärtsvikt med New York Heart Association klass ≥2 eller LVEF
- Syremättnad i vila
- Leverdysfunktion som indikeras av total bilirubin, ASAT och/eller ALAT >5 x institutionell ULN, såvida inte direkt hänförlig till patientens tumör
- CrCl
- Gravid eller ammande kvinna
- Aktiv sekundär malignitet som kräver behandling
- Medicinskt tillstånd som kräver långvarig användning av systemiska kortikosteroider >10 mg/dag
- Samtidig strålbehandling (tillåta upp till tidpunkten för leukaferes)
- Baslinjedemens som skulle störa terapi eller övervakning, fastställd med mini-mental statusundersökning vid baslinjen
- Historik med svår omedelbar överkänslighetsreaktion mot något läkemedel eller dess ingredienser/föroreningar som är planerad att ges under försöksdeltagande t.ex. som en del av det obligatoriska lymfodpletionsprotokollet, premedicinering för infusion eller räddningsmedicin/räddningsterapier för behandlingsrelaterade toxiciteter
- Patienter där sådan medicinering (se uteslutningskriterium 24) är kontraindicerad av andra skäl än överkänslighet (t.ex. levande vacciner och fludarabin)
- Vägran att delta i CAR-T långtidsuppföljning (LTFU).
- Vägran att genomgå kärnnålsbiopsi eller finnålsaspiration av tumör dag 2-5 efter MB-CART-infusion och vid tidpunkten för sjukdomsprogression och återfall
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Sekventiell tilldelning
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Dosnivå 1 med 1x10^6 MBCART2019,1 per kg kroppsvikt
IMP kommer att administreras som en intravenös infusion.
Detta är en 6+3 provarm med 1x10^6 MBCART2019.1 per kg kroppsvikt i en enda infusion.
Om ingen eller en av de sex patienterna på dosnivå 1 upplever en dosbegränsande toxicitet, kommer ytterligare sex patienter att behandlas på dosnivå 2. Om två DLT observeras vid dosnivå 1 kommer ytterligare tre patienter att behandlas med samma dos.
Dosökningen fortsätter tills minst >2 patienter i en kohort på sex till nio patienter upplever dosbegränsande toxicitet eller tills dosnivå 2 är klar.
MTD definieras som dosnivån under den dos som inducerar en DLT hos fler än 2 patienter inom en dosnivå.
|
Detta är en prospektiv, multicenter, öppen fas I/II-studie för att utvärdera genomförbarhet, dosering, säkerhet och toxicitet samt effektivitet av ex vivo expanderade autologa T-celler genetiskt modifierade för att uttrycka anti-CD20 och CD19 immunreceptorer (MBCART2019.1) hos patienter med återfallande eller resistent aggressiv CD20 och CD19 positiv B-NHL/CLL/SLL.
Andra namn:
|
|
Experimentell: Dosnivå 2 med 2,5x10^6 MBCART2019,1 per kg kroppsvikt
IMP kommer att administreras som en intravenös infusion.
Detta är en 6+3 försöksarm med 2,5x10^6 MBCART2019,1 per kg kroppsvikt i en enkel infusion och maximalt 2 dosnivåer.
Om ingen eller en av de sex patienterna på dosnivå 1 upplever en dosbegränsande toxicitet, kommer ytterligare sex patienter att behandlas på dosnivå 2. Om två DLT observeras vid dosnivå 1 kommer ytterligare tre patienter att behandlas med samma dos.
Om fler än två DLT observeras vid dosnivå 1 kommer försöket att fortsätta på dosnivå 0. Dosökningen fortsätter tills minst >2 patienter i en kohort på sex till nio patienter upplever dosbegränsande toxicitet eller dosnivå 2 är klar.
MTD definieras som dosnivån under den dos som inducerar en DLT hos fler än 2 patienter inom en dosnivå.
|
Detta är en prospektiv, multicenter, öppen fas I/II-studie för att utvärdera genomförbarhet, dosering, säkerhet och toxicitet samt effektivitet av ex vivo expanderade autologa T-celler genetiskt modifierade för att uttrycka anti-CD20 och CD19 immunreceptorer (MBCART2019.1) hos patienter med återfallande eller resistent aggressiv CD20 och CD19 positiv B-NHL.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Bestämning av maximal tolererad dos av MB-CART2019.1
Tidsram: Dag 28 efter infusion av MB-CART2019.1
|
Bestämning av MTD, definierad som den högsta dosnivån vid vilken
|
Dag 28 efter infusion av MB-CART2019.1
|
|
Säkerhets- och toxicitetsbedömning av MB-CART2019.1
Tidsram: Dag 28 efter infusion av MB-CART2019.1
|
Säkerhets- och toxicitetsbedömning per AE-rapportering klassificerad enligt CTCAE Version 5.
|
Dag 28 efter infusion av MB-CART2019.1
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Preliminära bevis för svar på behandlingen
Tidsram: Vecka 4, 12, månader 6 och 12 efter infusion av MB-CART2019.1
|
Objektiv svarsfrekvens: (summan av CR+PR), CR, PR, SD och PD definieras enligt Lugano-kriterier (DLBCL, FL.
MCL) eller IWCLL-kriterier (CLL/SLL)
|
Vecka 4, 12, månader 6 och 12 efter infusion av MB-CART2019.1
|
|
Fenotyp och persistens av MB-CART2019.1
Tidsram: Dag 2, 6, 9; Vecka 2, 3, 4, 6, 8, 12, månader 6, 9 och 12 efter infusion av MB-CART2019.1
|
Blodprover för bestämning av persistens/fenotypning av infunderad MB-CART2019.1 kommer att analyseras
|
Dag 2, 6, 9; Vecka 2, 3, 4, 6, 8, 12, månader 6, 9 och 12 efter infusion av MB-CART2019.1
|
|
Total överlevnad
Tidsram: 12 månader efter infusion av MB-CART2019.1
|
Bestämning av total överlevnadsfrekvens (OS) efter infusion av MB-CART2019.1
|
12 månader efter infusion av MB-CART2019.1
|
|
Bästa övergripande svar (BOR)
Tidsram: Vecka 4 + 12, månader 6 + 12 efter infusion av MB-CART2019.1
|
Bästa övergripande svar registrerat på studiebehandling efter infusion av MB-CART2019.1 enligt utredarens bedömning
|
Vecka 4 + 12, månader 6 + 12 efter infusion av MB-CART2019.1
|
|
Förekomst av B-cellsaplasi
Tidsram: vecka 2, 4, 8, 12; månader 6, 9, 12 efter infusion av MB-CART2019.1
|
Bedömning av blodprover för förekomst av B-cellaplasi
|
vecka 2, 4, 8, 12; månader 6, 9, 12 efter infusion av MB-CART2019.1
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Peter Borchmann, Prof. Dr., University Hospital Cologne
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- M-2018-331
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .