MB-CART2019.1:n turvallisuus lymfoomapotilailla (MB-CART2019.1 Lymfooma / DALY 1)
MB-CART2019.1:n vaiheen I/II turvallisuus-, annoksenmääritys- ja toteutettavuuskoe potilailla, joilla on uusiutunut tai resistentti CD20- ja CD19-positiivinen B-NHL
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä kokeilu suoritetaan monikeskusvaiheisena I/II-kokeena MB-CART2019.1:n kanssa ja se koostuu osasta I. Osassa I hoidetaan 12–18 potilasta, joilla on uusiutunut tai resistentti CD20- ja CD19-positiivinen NHL/CLL/SLL. Kuusi plus kolme (6+3) potilasta annostasoilla 1 ja 2 hoidetaan.
Koe suoritetaan sairaaloiden hematologian osastoilla, jotka täyttävät suunniteltujen säännöllisten tutkimukseen liittyvien tutkimusten suorittamisen rakenteelliset ja henkilöstövaatimukset. Valitaan vain paikat, joilla on asiantuntemusta ja tarvittavat tilat sytokiinien vapautumisen myrskyn ja muiden tähän hoitoon liittyvien vakavien haittatapahtumien, kuten neurotoksisuuden, hallintaan. Vastaava koulutus työmaan henkilökunnalle on suoritettava ennen kokeen alkamista. Vastaavalle tehohoitoyksikölle (ICU) on tiedotettava kliinisestä tutkimuksesta ennen ensimmäisen potilaan ottamista mukaan ja vastaava annostuspäivämäärä, jotta ICU:n lääkintähenkilöstö pystyy reagoimaan asianmukaisesti ilman ajanhukkaa. hätätilanteessa. Koordinoivan tutkijan toimii Kölnin yliopistollinen sairaala. Muita kliinisiä paikkoja voidaan lisätä tutkimuksen aikana.
Potilaat seulotaan päivien -30 ja -15 välillä. Jos potilas täyttää kaikki protokollan sisällyttämiskriteerit eikä yhtään poissulkemiskriteeriä, hänet otetaan mukaan kliiniseen tutkimukseen. Leukafereesi suoritetaan keräyskeskuksessa päivänä -14 paikallisen käytännön mukaisesti. Potilaan leukafereesituote toimitetaan erityiskuriirin välityksellä sponsorin määräämään nimettyyn valmistuskeskukseen. Leukafereesinäytettä käytetään MB-CART2019.1:n yksilölliseen valmistukseen käyttämällä automatisoitua CliniMACS Prodigy® System -järjestelmää. MB-CART2019.1:n valmistus alkaa päivänä -13 ja valmistuu päivänä -1.
Valmistusprosessin päivänä 5 IPC (in-process-control) ilmoittaa, onko valmistusprosessi onnistunut. Siksi lymfodepletoiva kemoterapia tulee aloittaa vasta sen jälkeen, kun valmistaja on vahvistanut IPC:n positiivisen tuloksen. Kemoterapia lymfodepletioon tehdään päivinä -5 - -3.
MB-CART2019.1:n anto suoritetaan päivänä 0 kaikkien toimipisteiden hematologian osastoilla. Potilaita seurataan sairaalahoidossa viikkoon 4 saakka ja seurataan tarkasti heidän elintoimintojaan ja laboratorioparametreja haittatapahtumien merkkien varalta. Toisessa seurantavaiheessa (viikko 4 - viikko 12) vaste arvioidaan ja haittatapahtumat dokumentoidaan. Seurantatutkimus tehdään viikolla 12 (ensisijaisen päätepisteen saavuttaminen) ja kuukaudella 12, joka katsotaan tutkimuksen päättymisen tai tutkimuksen aktiivisen osan päättymisenä. Pitkäaikaisessa seurannassa vuosittain 5 vuoteen tai potilaan kuolemaan asti suoritetaan turvallisuuden ja vasteen arviointi sekä MBCART2019.1:n pysyvyys. Nämä arvioinnit analysoidaan ja raportoidaan erikseen, eivätkä ne ole osa koko kliinistä tutkimusta. Tämä on 6+3 kokeilumalli, jossa 0,3 log-annoksen lisäys (1x106/2,5x106 MBCART2019.1 painokiloa kohti yhtenä infuusiona) ja enintään 2 annostasoa. Jos yksikään kuudesta potilaasta annostasolla 1 ei koe annosta rajoittavaa toksisuutta tai yksikään potilasta ei koe annosta rajoittavaa toksisuutta, kuutta muuta potilasta hoidetaan annostasolla 2. Jos annostasolla 1 havaitaan kaksi DLT:tä, kolmea muuta potilasta hoidetaan samalla annoksella. Jos annostasolla 1 havaitaan enemmän kuin kaksi DLT:tä, tutkimus jatkuu annostasolla 0. Annoksen nostaminen jatkuu, kunnes vähintään > 2 potilasta 6–9 potilaan kohortissa kokee annosta rajoittavia toksisuuksia tai annostaso 2 on suoritettu. MTD määritellään annostasoksi, joka on pienempi kuin annos, joka aiheuttaa DLT:n useammalla kuin kahdella potilaalla yhdellä annostasolla. DLT arvioidaan 4 viikon kuluessa MB-CART2019.1-infuusion jälkeen. Ensimmäisen ja toisen potilaan hoidon välillä on oltava vähintään 28 päivän tauko kullakin annostasolla. DLT:n 28 päivän tarkkailujakson katsotaan olevan turvallinen mahdollisten toksisten vaikutusten sulkemiseksi pois ennen seuraavien potilaiden sisällyttämistä samaan annosryhmään tai ennen annoksen nostamista.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Hamburg, Saksa, 20246
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Department of Stem Cell Transplantation
-
-
Bavaria
-
Augsburg, Bavaria, Saksa, 86156
- Klinikum Augsburg, II. Med. Klinik Haematologie / Onkologie
-
-
NRW
-
Cologne, NRW, Saksa, 50937
- University Hospital Cologne - Department for Internal Medicine I
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Refraktorinen/relapsoitunut B-NHL (mukaan lukien pahanlaatuinen transformaatio, kuten Richterin transformaatio) ilman hyväksyttyä standardihoitoa. Mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:
- Diffuusi suurten B-solujen lymfooma (DLBCL): uusiutunut/refraktorinen sairaus ASCT:n jälkeen tai ei kelpaa ASCT:hen ensilinjan hoidon jälkeen; muunnos CLL:stä, SLL:stä tai FL:stä sallittu
- Follikulaarinen lymfooma: vähintään 2 aikaisempaa hoitoa ja eteneminen
- Vaippasolulymfooma: 1. CR:n jälkeen uusiutuneen taudin kanssa, etenevä sairaus ensimmäisen linjan rituksimabikemoterapian aikana tai jatkuva sairaus ensimmäisen linjan rituksimabikemoterapian jälkeen, eikä se ole kelvollinen tai sopiva tavanomaiseen hoitoon, ASCT tai uusiutunut aiemman autologisen SCT:n jälkeen, aiemmat hoidot mukaan lukien ibrutinibi, jos se ei ole vasta-aiheista
- CLL ja SLL: vähintään kahden hoitolinjan jälkeen, mukaan lukien btk-estäjä ibrutinibi ja bcl2-inhibiittori venetoclax (jos se ei ole vasta-aiheista), potilaiden on täytynyt olla resistenttejä vähintään yhdelle aineista
Potilaat, joilla on kriteerit 1b–d, voivat saada vain osan I annoskohorttia 1.
- Kohortissa 1a olevilla potilailla on oltava histologisesti vahvistettu DLBCL ja siihen liittyvät alatyypit, joilla on uusiutumista tai refraktaarinen sairaus ensimmäisen linjan kemoimmunoterapian jälkeen, eivätkä he ole kelvollisia HSCT:hen
Histologisesti vahvistettu DLBCL ja siihen liittyvät alatyypit, WHO 2016 -luokituksen määrittelemä:
- DLBCL ei ole määritelty toisin (NOS)
- Korkea-asteen B-solulymfooma, jossa on MYC ja BCL2 ja/tai BCL6 uudelleenjärjestelyt DLBCL-histologialla (DHL/THL) ja FL3B
- Aggressiivinen B-solulymfooma
- T-solu/histosyyttirikas B-solulymfooma
- Primaarinen mediastinaalinen B-solulymfooma
- EBV+ DLBCL
- Transformoitunut lymfooma (esim. transformoitunut follikulaarinen tai marginaalialueen lymfooma)
- Ensimmäisen linjan kemoimmunoterapia määritellään hoidoksi, joka sisältää CD20-kohdennettua immunoterapiaa ja sytotoksista kemoterapiaa.
Kemoterapiaresistentti sairaus määritellään yhdeksi tai useammaksi seuraavista:
Ei vastetta ensimmäiseen hoitolinjaan
- PD on paras vaste ensimmäisen linjan hoito-ohjelmaan
- SD paras vaste 4 ensimmäisen linjan hoitojakson jälkeen
- Sairauden eteneminen tai uusiutuminen ≤ 12 kuukauden ensimmäisen linjan hoidon aikana (täytyy olla biopsialla osoitettu uusiutuminen uusiutuneilla henkilöillä)
HSCT-kelpoisuus määritellään, jos sillä on YKSI seuraavista kriteereistä:
- Ikä perustuu maakohtaiseen määritelmään
- Heikentynyt keuhkotoiminta (DLCO tai FEV1 ≤60 %)
- Heikentynyt sydämen toiminta (LVEF
- Munuaisten vajaatoiminta (CrCl
- Maksan vajaatoiminta (AST/ALT > 3 x ULN, bilirubiini > 1,5 x ULN tai potilaan lähtötaso)
Lisäksi kaikkien potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit:
- Ikä ≥18 vuotta
- Mitattavissa oleva sairaus Luganon kriteerien mukaan
CD19- tai CD20-kasvainekspressiota ei vaadita ensimmäisen linjan kemoimmunoterapian jälkeen.
- Arkistoidun kudoksen on oltava saatavilla, jos saanut CD19-kohdennettua hoitoa tai CD20-vasta-ainetta, arkistokudos on oltava hankittu kyseisen hoidon jälkeen
- Käytettävissä on oltava vähintään 10 värjäämätöntä kudoslevyä
- Jos arkistokudosta ei ole saatavilla, on oltava valmis kokeilemaan toista biopsiaa ja hienoneulaaspiraatiota
Jos sinulla on ollut keskushermostosairaus, hänellä on oltava:
- Ei merkkejä tai oireita keskushermostosairaudesta
- Ei aktiivista sairautta magneettikuvauksessa (MRI)
- Suurisoluisen lymfooman puuttuminen aivo-selkäydinnesteestä (CSF) sytospin-valmisteella ja virtaussytometriassa valkoisten verisolujen lukumäärästä riippumatta
Jos sinulla on ollut aivoverisuonionnettomuus (CVA):
- CVA-tapahtuman on oltava yli 12 kuukautta ennen leukafereesia
- Kaikkien neurologisten puutteiden on oltava stabiileja
- Arvioitu elinajanodote yli 3 kuukautta, muu kuin perussairaus
- Ei hedelmällistä ikää (esim. postmenopausaalinen, kuukautisvuodon puuttuminen vähintään 1 vuoden ajan), kohdun poisto, molemminpuolinen munasarjan poisto tai munanjohtimen leikkaus/ligaatio) tai negatiivinen raskaustesti seulonnassa ja ennen kemoterapiaa hedelmällisessä iässä olevilla naisilla. Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden tulee käyttää jotakin seuraavista erittäin tehokkaista ehkäisymenetelmistä (Pearl-indeksi
- Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus ennen minkään tutkimuskohtaisen menettelyn suorittamista
Poissulkemiskriteerit:
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila >2
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC)
- Verihiutaleiden määrä
- Absoluuttinen lymfosyyttien määrä
- Leukemia/lymfoomasolujen esiintyminen ääreisveressä
- Primaarinen keskushermoston lymfooma
- Ei pysty antamaan tietoista suostumusta
- Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio tai aktiivinen hepatiitti B -infektio (HGsAg-positiivinen)
- Tunnettu hepatiitti C -viruksen aiheuttama infektio, ellei sitä ole hoidettu ja todettu olevan polymeraasiketjureaktio (PCR) negatiivinen
- Tunnettu kouristuskohtausten historia tai esiintyminen tai aktiivinen kouristuslääkkeitä edellisen 12 kuukauden aikana
- Tunnettu CVA-historia edellisten 12 kuukauden aikana
- Tunnettu keskushermoston autoimmuunisairaus tai esiintyminen, kuten multippeliskleroosi, näköhermotulehdus tai muu immunologinen tai tulehdussairaus
- Keskushermoston sairaus, joka voi tutkijan arvion mukaan heikentää kykyä arvioida neurotoksisuutta
- Aktiivinen systeeminen sieni-, virus- tai bakteeri-infektio
- Kliininen sydämen vajaatoiminta, jonka New York Heart Associationin luokka on ≥2 tai LVEF
- Lepohappisaturaatio
- Maksan toimintahäiriö, jonka kokonaisbilirubiini, ASAT ja/tai ALAT > 5 x laitoksen ULN, ellei se johdu suoraan potilaan kasvaimesta
- CrCl
- Raskaana oleva tai imettävä nainen
- Hoitoa vaativa aktiivinen sekundaarinen maligniteetti
- Terveystila, joka vaatii pitkäaikaista systeemisten kortikosteroidien käyttöä > 10 mg/vrk
- Samanaikainen sädehoito (varaa leukafereesiin asti)
- Perustason dementia, joka häiritsisi hoitoa tai seurantaa, määritettynä pienellä mielentilatutkimuksella lähtötilanteessa
- Aiempi vakava välitön yliherkkyysreaktio mitä tahansa lääkettä tai sen aineosia/epäpuhtauksia vastaan, joka on suunniteltu annettavaksi tutkimukseen osallistumisen aikana, esim. osana pakollista lymfodepletioprotokollaa, esilääkitystä infuusiota varten tai pelastuslääkitystä/pelastushoitoja hoitoon liittyvien toksisuuksien varalta
- Potilaat, joille tällainen lääkitys (katso poissulkemiskriteeri 24) on vasta-aiheinen muista syistä kuin yliherkkyydestä (esim. elävät rokotteet ja fludarabiini)
- Kieltäytyminen osallistumasta CAR-T:n pitkäaikaisseurantaan (LTFU).
- Kieltäytyminen kasvaimen ydinneulabiopsiasta tai hienon neulan aspiraatiosta päivänä 2–5 MB-CART-infuusion jälkeen ja taudin etenemisen ja uusiutumisen aikana
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Annostaso 1, 1x10^6 MBCART2019.1 painokiloa kohti
IMP annetaan suonensisäisenä infuusiona.
Tämä on 6+3-koehaara, jossa on 1x10^6 MBCART2019.1 painokiloa kohti yhdessä infuusiossa.
Jos yksikään kuudesta potilaasta annostasolla 1 ei koe annosta rajoittavaa toksisuutta tai yksikään potilasta ei koe annosta rajoittavaa toksisuutta, kuutta muuta potilasta hoidetaan annostasolla 2. Jos annostasolla 1 havaitaan kaksi DLT:tä, kolmea muuta potilasta hoidetaan samalla annoksella.
Annoksen nostamista jatketaan, kunnes vähintään > 2 potilasta 6–9 potilaan kohortista kokee annosta rajoittavaa toksisuutta tai annostaso 2 on suoritettu.
MTD määritellään annostasoksi, joka on pienempi kuin annos, joka aiheuttaa DLT:n useammalla kuin kahdella potilaalla yhdellä annostasolla.
|
Tämä on prospektiivinen, monikeskus, avoimen vaiheen I/II koe, jossa arvioidaan anti-CD20- ja CD19-immunoreseptoreita ekspressoimaan geneettisesti muunnettujen ex vivo -laajennettujen autologisten T-solujen toteutettavuutta, annostusta, turvallisuutta ja toksisuutta (MBCART2019.1). potilailla, joilla on uusiutunut tai resistentti aggressiivinen CD20- ja CD19-positiivinen B-NHL/CLL/SLL.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Annostaso 2, 2,5 x 10^6 MBCART2019.1 painokiloa kohti
IMP annetaan suonensisäisenä infuusiona.
Tämä on 6+3-koehaara, jossa on 2,5x10^6 MBCART2019.1 painokiloa kohti yhdessä infuusiossa ja enintään 2 annostasoa.
Jos yksikään kuudesta potilaasta annostasolla 1 ei koe annosta rajoittavaa toksisuutta tai yksikään potilasta ei koe annosta rajoittavaa toksisuutta, kuutta muuta potilasta hoidetaan annostasolla 2. Jos annostasolla 1 havaitaan kaksi DLT:tä, kolmea muuta potilasta hoidetaan samalla annoksella.
Jos annostasolla 1 havaitaan enemmän kuin kaksi DLT:tä, tutkimus jatkuu annostasolla 0. Annoksen nostaminen jatkuu, kunnes vähintään > 2 potilasta 6–9 potilaan kohortissa kokee annosta rajoittavia toksisuuksia tai annostaso 2 on suoritettu.
MTD määritellään annostasoksi, joka on pienempi kuin annos, joka aiheuttaa DLT:n useammalla kuin kahdella potilaalla yhdellä annostasolla.
|
Tämä on prospektiivinen, monikeskus, avoimen vaiheen I/II koe, jossa arvioidaan anti-CD20- ja CD19-immunoreseptoreita ekspressoimaan geneettisesti muunnettujen ex vivo -laajennettujen autologisten T-solujen toteutettavuutta, annostusta, turvallisuutta ja toksisuutta (MBCART2019.1). potilailla, joilla on uusiutunut tai resistentti aggressiivinen CD20- ja CD19-positiivinen B-NHL.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
MB-CART2019.1:n suurimman siedetyn annoksen määrittäminen
Aikaikkuna: Päivä 28 MB-CART2019.1:n infuusion jälkeen
|
MTD:n määrittäminen, joka määritellään suurimmaksi annostasoksi, jolla
|
Päivä 28 MB-CART2019.1:n infuusion jälkeen
|
|
MB-CART2019.1:n turvallisuus- ja myrkyllisyysarviointi
Aikaikkuna: Päivä 28 MB-CART2019.1:n infuusion jälkeen
|
Turvallisuus- ja myrkyllisyysarvio AE-raporttien mukaan luokiteltu CTCAE-version 5 mukaan.
|
Päivä 28 MB-CART2019.1:n infuusion jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Alustavat todisteet hoitovasteesta
Aikaikkuna: Viikot 4, 12, kuukaudet 6 ja 12 MB-CART2019.1-infuusion jälkeen
|
Objektiivinen vasteprosentti: (CR+PR summa), CR, PR, SD ja PD määritellään Luganon kriteerien mukaan (DLBCL, FL.
MCL) tai IWCLL-kriteerit (CLL/SLL)
|
Viikot 4, 12, kuukaudet 6 ja 12 MB-CART2019.1-infuusion jälkeen
|
|
MB-CART2019.1:n fenotyyppi ja pysyvyys
Aikaikkuna: Päivät 2, 6, 9; Viikot 2, 3, 4, 6, 8, 12, kuukautta 6, 9 ja 12 MB-CART2019.1-infuusion jälkeen
|
Verinäytteet infusoidun MB-CART2019.1:n pysyvyyden/fenotyypin määrittämiseksi analysoidaan
|
Päivät 2, 6, 9; Viikot 2, 3, 4, 6, 8, 12, kuukautta 6, 9 ja 12 MB-CART2019.1-infuusion jälkeen
|
|
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: 12 kuukautta MB-CART2019.1:n infuusion jälkeen
|
Kokonaiseloonjäämisasteen (OS) määrittäminen MB-CART2019.1-infuusion jälkeen
|
12 kuukautta MB-CART2019.1:n infuusion jälkeen
|
|
Paras kokonaisvastaus (BOR)
Aikaikkuna: Viikot 4 + 12, kuukautta 6 + 12 MB-CART2019.1-infuusion jälkeen
|
Paras tutkimushoitoon kirjattu kokonaisvaste MB-CART2019.1-infuusion jälkeen tutkijan arviointia kohti
|
Viikot 4 + 12, kuukautta 6 + 12 MB-CART2019.1-infuusion jälkeen
|
|
B-soluaplasian esiintyminen
Aikaikkuna: viikot 2, 4, 8, 12; kuukautta 6, 9, 12 MB-CART2019.1-infuusion jälkeen
|
Verinäytteiden arviointi B-soluaplasian esiintymisen varalta
|
viikot 2, 4, 8, 12; kuukautta 6, 9, 12 MB-CART2019.1-infuusion jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Peter Borchmann, Prof. Dr., University Hospital Cologne
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- M-2018-331
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .