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Sécurité de MB-CART2019.1 chez les patients atteints de lymphome (MB-CART2019.1 Lymphome / DALY 1)

22 mai 2025 mis à jour par: Miltenyi Biomedicine GmbH

Un essai de phase I/II sur l'innocuité, la recherche de dose et la faisabilité de MB-CART2019.1 chez des patients atteints de LNH-B CD20 et CD19 positifs en rechute ou résistants

Il s'agit d'un essai prospectif, multicentrique et ouvert de phase I/II visant à évaluer la faisabilité, la posologie, l'innocuité et la toxicité ainsi que l'efficacité de lymphocytes T autologues expansés ex vivo génétiquement modifiés pour exprimer les immunorécepteurs anti-CD20 et CD19 (MBCART2019.1) chez les patients atteints de B-NHL/CLL/SLL agressifs récidivants ou résistants CD20 et CD19 positifs.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cet essai sera réalisé en tant qu'essai multicentrique de phase I/II avec MB-CART2019.1 et se compose de la partie I. Dans la partie I, 12 à 18 patients atteints de LNH/LLC/LLL CD20 et CD19 positifs en rechute ou résistants seront traités. Six plus trois (6+3) patients aux niveaux de dose 1 et 2 seront traités.

L'essai sera mené dans les services d'hématologie des hôpitaux qui répondent aux exigences structurelles et en personnel pour effectuer les investigations régulières prévues liées à l'essai. Seuls les sites seront choisis avec une expertise et des installations nécessaires pour gérer la tempête de libération de cytokines et d'autres événements indésirables graves associés à cette thérapie tels que la neurotoxicité. Une formation correspondante du personnel du site avant le début de l'essai doit être effectuée. L'unité de soins intensifs (USI) responsable doit être informée de l'essai clinique avant l'inclusion du premier patient et de la date de dosage respective afin de s'assurer que le personnel médical de l'USI est en mesure de réagir de manière appropriée sans aucune perte de temps en cas d'urgence. L'hôpital universitaire de Cologne fournira l'investigateur coordinateur. Des sites cliniques supplémentaires peuvent être ajoutés au cours de l'essai.

Les patients seront dépistés entre le jour -30 et le jour -15. Si le patient satisfait à tous les critères d'inclusion du protocole et à aucun des critères d'exclusion, il sera inclus dans l'essai clinique. La leucaphérèse sera effectuée au centre de collecte le jour -14 selon la pratique standard locale. Le produit de leucaphérèse du patient sera expédié par un coursier spécial au centre de fabrication désigné désigné par le promoteur. L'échantillon de leucaphérèse sera utilisé pour la fabrication individuelle de MB-CART2019.1 en utilisant le système automatisé CliniMACS Prodigy®. La fabrication du MB-CART2019.1 commencera le jour -13 et se terminera le jour -1.

Au jour 5 du processus de fabrication, l'IPC (in-process-control) indiquera si le processus de fabrication est réussi. Par conséquent, la chimiothérapie lymphodéplétive ne doit être commencée qu'après que le résultat positif de l'IPC a été confirmé par le fabricant. La chimiothérapie de la lymphodéplétion se fera les jours -5 à -3.

L'administration de MB-CART2019.1 sera effectuée le jour 0 dans les services d'hématologie de tous les sites. Les patients seront suivis en tant que patients hospitalisés jusqu'à la semaine 4 avec une surveillance étroite de leurs fonctions vitales et des paramètres de laboratoire pour les signes d'événements indésirables. Dans la deuxième phase de suivi (semaine 4 jusqu'à la semaine 12), la réponse sera évaluée et les événements indésirables seront documentés. Un examen de suivi sera effectué à la semaine 12 (atteinte du critère d'évaluation principal) et au mois 12 qui est considéré comme la fin de l'essai ou la fin de la partie active de l'essai. Dans le suivi à long terme annuel jusqu'à 5 ans ou le décès du patient, une évaluation de la sécurité et de la réponse ainsi que la persistance de MBCART2019.1 seront effectuées. Ces évaluations seront analysées et rapportées séparément et ne font pas partie de l'ensemble de l'essai clinique. Il s'agit d'un plan d'essai 6+3 avec un incrément de dose de 0,3 log (1x106/2,5x106 MBCART2019.1 par kg de poids corporel en une seule perfusion) et 2 niveaux de dose maximum. Si aucun ou l'un des six patients au niveau de dose 1 ne présente une toxicité limitant la dose, six autres patients seront traités au niveau de dose 2. Si deux DLT sont observés au niveau de dose 1, trois autres patients seront traités avec la même dose. Si plus de deux DLT sont observés au niveau de dose 1, l'essai se poursuivra au niveau de dose 0. L'escalade de dose se poursuit jusqu'à ce qu'au moins > 2 patients parmi une cohorte de six à neuf patients présentent des toxicités limitant la dose ou que le niveau de dose 2 soit terminé. La DMT est définie comme le niveau de dose inférieur à la dose induisant une DLT chez plus de 2 patients avec un niveau de dose. Le DLT sera évalué dans les 4 semaines suivant la perfusion de MB-CART2019.1. Un intervalle d'au moins 28 jours entre le traitement du premier et du deuxième patient à chaque niveau de dose est obligatoire. Une période d'observation pour le DLT de 28 jours est considérée comme sûre pour exclure les toxicités potentielles avant l'inclusion des patients suivants dans le même groupe de dose ou avant l'augmentation de la dose.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

12

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Hamburg, Allemagne, 20246
        • Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Department of Stem Cell Transplantation
    • Bavaria
      • Augsburg, Bavaria, Allemagne, 86156
        • Klinikum Augsburg, II. Med. Klinik Haematologie / Onkologie
    • NRW
      • Cologne, NRW, Allemagne, 50937
        • University Hospital Cologne - Department for Internal Medicine I

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. LNH-B réfractaire/en rechute (y compris la transformation maligne comme la transformation de Richter) sans traitement standard approuvé disponible. Y compris, mais sans s'y limiter :

    1. Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) : maladie récidivante/réfractaire après une ASCT ou inéligible pour une ASCT après un traitement de première intention ; transformation depuis CLL, SLL ou FL autorisée
    2. Lymphome folliculaire : au moins 2 régimes antérieurs et progression
    3. Lymphome à cellules du manteau : au-delà de la 1ère RC avec rechute de la maladie, maladie évolutive au cours d'une chimiothérapie de première intention au rituximab ou maladie persistante après une chimiothérapie de première intention au rituximab et non éligible ou appropriée pour un traitement conventionnel, une ASCT ou une rechute après une GCS autologue antérieure, des traitements antérieurs, y compris ibrutinib si non contre-indiqué
    4. LLC et SLL : après au moins deux lignes de traitement comprenant l'ibrutinib, un inhibiteur de btk, et le vénétoclax, un inhibiteur de bcl2 (si non contre-indiqué), les patients doivent avoir été réfractaires à au moins une des substances

    Les patients avec les critères 1b-d ne seront éligibles que pour la Partie I, cohorte de dose 1.

  2. Les patients de la cohorte 1a doivent avoir un DLBCL confirmé histologiquement et des sous-types associés avec rechute ou maladie réfractaire après une chimio-immunothérapie de première ligne et ne pas être éligibles pour la GCSH

  3. DLBCL histologiquement confirmé et sous-types associés, définis par la classification OMS 2016 :

    • DLBCL non spécifié ailleurs (NOS)
    • Lymphome B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6 avec histologie DLBCL (DHL/THL) et FL3B
    • Lymphome B agressif
    • Lymphome B riche en lymphocytes T/histocytes
    • Lymphome médiastinal primitif à cellules B
    • EBV+ DLBCL
    • Lymphome transformé (par ex. lymphome folliculaire transformé ou de la zone marginale)
  4. La chimio-immunothérapie de première ligne est définie comme une thérapie associant une immunothérapie ciblée CD20 et une chimiothérapie cytotoxique.

  5. La maladie réfractaire à la chimiothérapie est définie comme un ou plusieurs des éléments suivants :

    • Pas de réponse au traitement de première ligne

      • La MP comme meilleure réponse au schéma thérapeutique de première ligne
      • SD comme meilleure réponse après 4 cycles de traitement de première ligne
    • Progression de la maladie ou rechute ≤ 12 mois de traitement de première ligne (doit avoir une récidive prouvée par biopsie chez les personnes en rechute)

  6. L'inéligibilité à la HSCT est définie comme ayant UN des critères suivants :

    • Âge basé sur la définition spécifique au pays
    • Fonction pulmonaire altérée (DLCO ou FEV1 ≤60%)
    • Fonction cardiaque altérée (FEVG
    • Insuffisance rénale (ClCr
    • Insuffisance hépatique (AST/ALT > 3 x LSN, bilirubine > 1,5 x LSN ou valeur initiale du patient)

    De plus, tous les patients doivent remplir les critères suivants :

  7. Âge ≥18 ans
  8. Maladie mesurable selon les critères de Lugano

  9. L'expression tumorale CD19 ou CD20 n'est pas requise après une chimio-immunothérapie de première intention.

    1. Doit avoir des tissus d'archives disponibles, s'ils ont reçu une thérapie ciblée CD19 ou un anticorps CD20, les tissus d'archives doivent avoir été obtenus après cette thérapie
    2. Doit avoir au moins 10 lames de tissu non colorées disponibles
    3. Si les tissus d'archives ne sont pas disponibles, doit être prêt à subir une nouvelle tentative de biopsie et d'aspiration à l'aiguille fine

  10. Si a des antécédents de maladie du SNC, alors doit avoir :

    1. Aucun signe ou symptôme de maladie du SNC
    2. Aucune maladie active sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM)
    3. Absence de lymphome à grandes cellules dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) lors de la préparation du cytospin et de la cytométrie en flux, quel que soit le nombre de globules blancs

  11. Si a des antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) :

    1. L'événement CVA doit être > 12 mois avant la leucaphérèse
    2. Tout déficit neurologique doit être stable
  12. Espérance de vie estimée à > 3 mois en dehors de la maladie primaire
  13. Aucun potentiel de procréation (c.-à-d. postménopausique, absence de saignement menstruel depuis au moins 1 an), hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou section/ligature des trompes) ou test de grossesse négatif lors du dépistage et avant la chimiothérapie chez les femmes en âge de procréer. Les patientes sexuellement actives en âge de procréer doivent utiliser l'une des méthodes de contraception hautement efficaces suivantes (indice de Pearl
  14. Consentement éclairé signé et daté avant la conduite de toute procédure spécifique à l'essai

Critère d'exclusion:

  1. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2
  2. Numération absolue des neutrophiles (ANC)
  3. La numération plaquettaire
  4. Nombre absolu de lymphocytes
  5. Présence de cellules de leucémie/lymphome dans le sang périphérique
  6. Lymphome primaire du SNC
  7. Incapable de donner un consentement éclairé
  8. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'infection active par l'hépatite B (HGsAg positif)
  9. Antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite C à moins d'être traité et confirmé comme étant négatif pour la réaction en chaîne par polymérase (PCR)
  10. Antécédents connus ou présence d'activités épileptiques ou de médicaments anti-épileptiques actifs au cours des 12 derniers mois
  11. Antécédents connus d'AVC au cours des 12 mois précédents
  12. Antécédents connus ou présence d'une maladie auto-immune du SNC, telle que la sclérose en plaques, la névrite optique ou une autre maladie immunologique ou inflammatoire
  13. Présence d'une maladie du SNC qui, de l'avis de l'investigateur, peut nuire à la capacité d'évaluer la neurotoxicité
  14. Infection fongique, virale ou bactérienne systémique active
  15. Insuffisance cardiaque clinique avec classe ≥2 ou FEVG de la New York Heart Association
  16. Saturation en oxygène au repos
  17. Dysfonctionnement hépatique tel qu'indiqué par la bilirubine totale, l'AST et/ou l'ALT > 5 x LSN institutionnelle, sauf si directement attribuable à la tumeur du patient
  18. ClCr
  19. Femme enceinte ou allaitante
  20. Malignité secondaire active nécessitant un traitement
  21. Condition médicale nécessitant une utilisation prolongée de corticostéroïdes systémiques> 10 mg / jour
  22. Radiothérapie concomitante (permettre jusqu'à temps de leucaphérèse)
  23. Démence de base qui interférerait avec la thérapie ou la surveillance, déterminée à l'aide d'un mini-examen de l'état mental au départ
  24. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère contre tout médicament ou ses ingrédients/impuretés qui doit être administré pendant la participation à l'essai, par ex. dans le cadre du protocole obligatoire de lymphodéplétion, prémédication pour perfusion, ou médicaments de secours/thérapies de sauvetage pour les toxicités liées au traitement
  25. Les patients chez qui un tel médicament (voir critère d'exclusion 24) est contre-indiqué pour d'autres raisons que l'hypersensibilité (par ex. vaccins vivants et fludarabine)
  26. Refus de participer au suivi à long terme CAR-T (LTFU).
  27. Refus de subir une biopsie au trocart ou une aspiration à l'aiguille fine de la tumeur les jours 2 à 5 après la perfusion de MB-CART et au moment de la progression de la maladie et de la rechute

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Niveau de dose 1 avec 1x10^6 MBCART2019.1 par kg de poids corporel
L'IMP sera administré en perfusion intraveineuse. Il s'agit d'un bras d'essai 6+3 avec 1x10^6 MBCART2019.1 par kg de poids corporel en une seule perfusion. Si aucun ou l'un des six patients au niveau de dose 1 ne présente une toxicité limitant la dose, six autres patients seront traités au niveau de dose 2. Si deux DLT sont observés au niveau de dose 1, trois autres patients seront traités avec la même dose. L'escalade de dose se poursuit jusqu'à ce qu'au moins > 2 patients parmi une cohorte de six à neuf patients présentent des toxicités limitant la dose ou que le niveau de dose 2 soit atteint. La DMT est définie comme le niveau de dose inférieur à la dose induisant une DLT chez plus de 2 patients avec un niveau de dose.
Biologique: MB-CART2019.1 Niveau de dose 1
Il s'agit d'un essai prospectif, multicentrique et ouvert de phase I/II visant à évaluer la faisabilité, la posologie, l'innocuité et la toxicité ainsi que l'efficacité de lymphocytes T autologues expansés ex vivo génétiquement modifiés pour exprimer les immunorécepteurs anti-CD20 et CD19 (MBCART2019.1) chez les patients atteints de B-NHL/CLL/SLL agressifs récidivants ou résistants CD20 et CD19 positifs.
Autres noms:
  • Cellules CAR T ciblant CD2019
  • Cellules CAR T anti-CD2019
Expérimental: Niveau de dose 2 avec 2,5x10^6 MBCART2019.1 par kg de poids corporel
L'IMP sera administré en perfusion intraveineuse. Il s'agit d'un bras d'essai 6+3 avec 2,5x10^6 MBCART2019.1 par kg de poids corporel en une seule perfusion et un maximum de 2 niveaux de dose. Si aucun ou l'un des six patients au niveau de dose 1 ne présente une toxicité limitant la dose, six autres patients seront traités au niveau de dose 2. Si deux DLT sont observés au niveau de dose 1, trois autres patients seront traités avec la même dose. Si plus de deux DLT sont observés au niveau de dose 1, l'essai se poursuivra au niveau de dose 0. L'escalade de dose se poursuit jusqu'à ce qu'au moins > 2 patients parmi une cohorte de six à neuf patients présentent des toxicités limitant la dose ou que le niveau de dose 2 soit terminé. La DMT est définie comme le niveau de dose inférieur à la dose induisant une DLT chez plus de 2 patients avec un niveau de dose.
Biologique: MB-CART2019.1 Niveau de dose 2
Il s'agit d'un essai prospectif, multicentrique et ouvert de phase I/II visant à évaluer la faisabilité, la posologie, l'innocuité et la toxicité ainsi que l'efficacité de lymphocytes T autologues expansés ex vivo génétiquement modifiés pour exprimer les immunorécepteurs anti-CD20 et CD19 (MBCART2019.1) chez les patients atteints de LNH-B agressif CD20 et CD19 positif en rechute ou résistant.
Autres noms:
  • Cellules CAR T ciblant CD2019
  • Cellules CAR T anti-CD2019

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Détermination de la dose maximale tolérée de MB-CART2019.1
Délai: Jour 28 après la perfusion de MB-CART2019.1
Détermination de la DMT, définie comme le niveau de dose le plus élevé auquel
Jour 28 après la perfusion de MB-CART2019.1
Évaluation de la sécurité et de la toxicité du MB-CART2019.1
Délai: Jour 28 après la perfusion de MB-CART2019.1
Évaluation de la sécurité et de la toxicité par déclaration d'EI classée selon la version 5 du CTCAE.
Jour 28 après la perfusion de MB-CART2019.1

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Preuve préliminaire de la réponse au traitement
Délai: Semaines 4, 12, mois 6 et 12 après la perfusion de MB-CART2019.1
Taux de réponse objective : (somme de CR+PR), CR, PR, SD et PD est défini selon les critères de Lugano (DLBCL, FL. MCL) ou critères IWCLL (CLL/SLL)
Semaines 4, 12, mois 6 et 12 après la perfusion de MB-CART2019.1
Phénotype et persistance de MB-CART2019.1
Délai: Jours 2, 6, 9 ; Semaines 2, 3, 4, 6, 8, 12, mois 6, 9 et 12 après la perfusion de MB-CART2019.1
Des échantillons de sang pour la détermination de la persistance/phénotypage du MB-CART2019.1 infusé seront analysés
Jours 2, 6, 9 ; Semaines 2, 3, 4, 6, 8, 12, mois 6, 9 et 12 après la perfusion de MB-CART2019.1
La survie globale
Délai: 12 mois après la perfusion de MB-CART2019.1
Détermination du taux de survie globale (SG) après perfusion de MB-CART2019.1
12 mois après la perfusion de MB-CART2019.1
Meilleure réponse globale (BOR)
Délai: Semaines 4 + 12, mois 6 + 12 après perfusion de MB-CART2019.1
Meilleure réponse globale enregistrée pour étudier le traitement après la perfusion de MB-CART2019.1 selon l'évaluation de l'investigateur
Semaines 4 + 12, mois 6 + 12 après perfusion de MB-CART2019.1
Occurrence de l'aplasie des lymphocytes B
Délai: semaines 2, 4, 8, 12 ; mois 6, 9, 12 après perfusion de MB-CART2019.1
Évaluation des échantillons de sang pour l'apparition d'une aplasie des cellules B
semaines 2, 4, 8, 12 ; mois 6, 9, 12 après perfusion de MB-CART2019.1

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Miltenyi Biomedicine GmbH

Collaborateurs

ICON plc

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Peter Borchmann, Prof. Dr., University Hospital Cologne

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

25 février 2019

Achèvement primaire (Réel)

17 décembre 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

28 mai 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

25 février 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

8 mars 2019

Première publication (Réel)

12 mars 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

28 mai 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

22 mai 2025

Dernière vérification

1 mai 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • M-2018-331

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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