Seguridad de MB-CART2019.1 en pacientes con linfoma (MB-CART2019.1 Linfoma/DALY 1)
Un ensayo de fase I/II de seguridad, búsqueda de dosis y viabilidad de MB-CART2019.1 en pacientes con B-NHL positivo para CD20 y CD19 en recaída o resistente
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este ensayo se realizará como un ensayo multicéntrico de fase I/II con MB-CART2019.1 y consta de la parte I. En la parte I, se tratarán de 12 a 18 pacientes con NHL/CLL/SLL positivo para CD20 y CD19 recidivante o resistente. Se tratarán seis más tres (6+3) pacientes en el nivel de dosis 1 y 2.
El ensayo se llevará a cabo en los Departamentos de Hematología de los Hospitales que cumplan con los requisitos estructurales y de personal para realizar las investigaciones periódicas planificadas relacionadas con el ensayo. Solo se elegirán sitios con experiencia y las instalaciones necesarias para controlar la tormenta de liberación de citocinas y otros eventos adversos graves asociados con esta terapia, como la neurotoxicidad. Se debe realizar una capacitación correspondiente al personal del sitio antes del inicio de la prueba. La unidad de cuidados intensivos (UCI) responsable debe ser informada sobre el ensayo clínico antes de la inclusión del primer paciente y la fecha de dosificación respectiva para garantizar que el personal médico de la UCI pueda reaccionar adecuadamente sin pérdida de tiempo en caso de de emergencia El Hospital Universitario de Colonia proporcionará el Investigador Coordinador. Se pueden agregar sitios clínicos adicionales durante el ensayo.
Los pacientes serán examinados entre el día -30 y el día -15. Si el paciente cumple con todos los criterios de inclusión del protocolo y ninguno de exclusión, será incluido en el ensayo clínico. La leucoféresis se realizará en el centro de recolección el día -14 de acuerdo con la práctica estándar local. El producto de leucoaféresis del paciente será enviado por un servicio de mensajería especial al centro de fabricación designado por el patrocinador. La muestra de leucoaféresis se utilizará para la fabricación individual de MB-CART2019.1 mediante el uso del sistema CliniMACS Prodigy® automatizado. La fabricación de MB-CART2019.1 comenzará el día -13 y finalizará el día -1.
El día 5 del proceso de fabricación, el IPC (control en proceso) indicará si el proceso de fabricación es exitoso. Por lo tanto, la quimioterapia de depleción de linfocitos solo debe iniciarse después de que el fabricante haya confirmado el resultado positivo del IPC. La quimioterapia para el agotamiento de los linfocitos se realizará los días -5 a -3.
La administración de MB-CART2019.1 se realizará el día 0 en los departamentos de hematología de todos los sitios. Se hará un seguimiento de los pacientes como pacientes hospitalizados hasta la semana 4 con un control estricto de sus funciones vitales y parámetros de laboratorio para detectar signos de eventos adversos. En la segunda fase de seguimiento (semana 4 a semana 12), se evaluará la respuesta y se documentarán los eventos adversos. Se realizará un examen de seguimiento en la semana 12 (logro del criterio principal de valoración) y en el mes 12, que se considera el final del ensayo o el final de la parte activa del ensayo. En el seguimiento a largo plazo anual hasta 5 años o la muerte del paciente, se realizará una evaluación de seguridad y respuesta, así como la persistencia de MBCART2019.1. Estas evaluaciones se analizarán e informarán por separado y no forman parte del ensayo clínico completo. Este es un diseño de prueba 6+3 con un incremento de dosis de 0.3 log (1x106/2.5x106 MBCART2019.1 por kg de peso corporal en una sola infusión) y máximo 2 niveles de dosis. Si ninguno o uno de los seis pacientes con el nivel de dosis 1 experimenta una toxicidad limitante de la dosis, otros seis pacientes serán tratados con el nivel de dosis 2. Si se observan dos DLT con el nivel de dosis 1, otros tres pacientes serán tratados con la misma dosis. Si se observan más de dos DLT en el nivel de dosis 1, el ensayo continuará en el nivel de dosis 0. El aumento de la dosis continúa hasta que al menos > 2 pacientes de una cohorte de seis a nueve pacientes experimenten toxicidades limitantes de la dosis o se complete el nivel de dosis 2. La MTD se define como el nivel de dosis por debajo de la dosis que induce una DLT en más de 2 pacientes dentro de un nivel de dosis. La DLT se evaluará dentro de las 4 semanas posteriores a la infusión de MB-CART2019.1. Es obligatorio un intervalo de al menos 28 días entre el tratamiento del primer y el segundo paciente en cada nivel de dosis. Se considera seguro un período de observación para DLT de 28 días para excluir toxicidades potenciales antes de la inclusión de los siguientes pacientes en el mismo grupo de dosis o antes del aumento de la dosis.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Hamburg, Alemania, 20246
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Department of Stem Cell Transplantation
-
-
Bavaria
-
Augsburg, Bavaria, Alemania, 86156
- Klinikum Augsburg, II. Med. Klinik Haematologie / Onkologie
-
-
NRW
-
Cologne, NRW, Alemania, 50937
- University Hospital Cologne - Department for Internal Medicine I
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
LNH-B refractario/recidivante (incluida la transformación maligna como la transformación de Richter) sin tratamiento estándar aprobado disponible. Incluyendo, pero no limitado a:
- Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL): enfermedad recidivante/refractaria después de ASCT o no elegible para ASCT después de la terapia de primera línea; se permite la transformación de CLL, SLL o FL
- Linfoma folicular: al menos 2 esquemas previos y progresión
- Linfoma de células del manto: más allá de la primera RC con enfermedad recidivante, enfermedad progresiva durante la quimioterapia de primera línea con rituximab o enfermedad persistente después de la quimioterapia con rituximab de primera línea y no elegible o apropiado para la terapia convencional, ASCT o recidivante después de un SCT autólogo previo, terapias previas que incluyen ibrutinib si no está contraindicado
- LLC y SLL: después de al menos dos líneas de tratamiento, incluido el inhibidor de btk ibrutinib y el inhibidor de bcl2 venetoclax (si no está contraindicado), los pacientes deben haber sido refractarios a al menos una de las sustancias
Los pacientes con los criterios 1b-d solo serán elegibles para la Parte I, cohorte de dosis 1.
- Los pacientes de la cohorte 1a deben tener LDCBG histológicamente confirmado y subtipos asociados con recaída o enfermedad refractaria después de la quimioinmunoterapia de primera línea y no ser elegibles para HSCT
DLBCL confirmado histológicamente y subtipos asociados, definidos por la clasificación de la OMS de 2016:
- DLBCL no especificado de otro modo (NOS)
- Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos MYC y BCL2 y/o BCL6 con histología DLBCL (DHL/THL) y FL3B
- Linfoma de células B agresivo
- Linfoma de células T/células B ricas en histocitos
- Linfoma primario de células B del mediastino
- VEB+ DLBCL
- Linfoma transformado (p. linfoma folicular transformado o de la zona marginal)
- La quimioinmunoterapia de primera línea se define como una terapia que contiene la combinación de inmunoterapia dirigida a CD20 y quimioterapia citotóxica.
La enfermedad refractaria a la quimioterapia se define como uno o más de los siguientes:
Sin respuesta a la terapia de primera línea
- DP como mejor respuesta al régimen de terapia de primera línea
- SD como mejor respuesta después de 4 ciclos de terapia de primera línea
- Progresión de la enfermedad o recaída ≤12 meses de terapia de primera línea (debe tener recurrencia comprobada por biopsia en individuos con recaída)
La inelegibilidad para el HSCT se define como tener UNO de los siguientes criterios:
- Edad basada en la definición específica del país
- Deterioro de la función pulmonar (DLCO o FEV1 ≤60%)
- Deterioro de la función cardíaca (FEVI)
- Deterioro de la función renal (CrCl
- Deterioro de la función hepática (AST/ALT >3 x ULN, bilirrubina >1,5 x ULN o línea base del paciente)
Además, todos los pacientes deben cumplir los siguientes criterios:
- Edad ≥18 años
- Enfermedad medible según los criterios de Lugano
No se requiere la expresión tumoral de CD19 o CD20 después de la quimioinmunoterapia de primera línea.
- Debe tener tejido de archivo disponible, si recibió terapia dirigida contra CD19 o anticuerpo CD20, el tejido de archivo debe haberse obtenido después de esa terapia
- Debe tener al menos 10 portaobjetos de tejido sin teñir disponibles
- Si el tejido de archivo no está disponible, debe estar dispuesto a someterse a un intento de repetir la biopsia y la aspiración con aguja fina.
Si tiene antecedentes de enfermedad del SNC, entonces debe tener:
- Sin signos o síntomas de enfermedad del SNC
- Sin enfermedad activa en la resonancia magnética nuclear (RMN)
- Ausencia de linfoma de células grandes en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en la preparación de citospin y citometría de flujo, independientemente del número de glóbulos blancos
Si tiene antecedentes de accidente vascular cerebral (ACV):
- El evento de CVA debe ser > 12 meses antes de la leucoféresis
- Cualquier déficit neurológico debe ser estable.
- Esperanza de vida estimada > 3 meses aparte de la enfermedad primaria
- Sin capacidad de procrear (es decir, posmenopáusicas, ausencia de sangrado menstrual durante al menos 1 año), histerectomía, ovariectomía bilateral o sección/ligadura de trompas) o prueba de embarazo negativa en la selección y antes de la quimioterapia en mujeres en edad fértil. Las pacientes sexualmente activas en edad fértil deben utilizar uno de los siguientes métodos anticonceptivos altamente eficaces (índice de Pearl
- Consentimiento informado firmado y fechado antes de realizar cualquier procedimiento específico del ensayo
Criterio de exclusión:
- Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) >2
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)
- Recuento de plaquetas
- Recuento absoluto de linfocitos
- Presencia de células de leucemia/linfoma en sangre periférica
- Linfoma primario del SNC
- Incapaz de dar consentimiento informado
- Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por hepatitis B (HGsAg positivo)
- Antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C a menos que se trate y se confirme que la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa
- Antecedentes conocidos o presencia de actividades convulsivas o con medicamentos anticonvulsivos activos en los 12 meses anteriores
- Antecedentes conocidos de CVA en los 12 meses anteriores
- Antecedentes conocidos o presencia de enfermedad autoinmune del SNC, como esclerosis múltiple, neuritis óptica u otra enfermedad inmunológica o inflamatoria.
- Presencia de enfermedad del SNC que, a juicio del investigador, puede afectar la capacidad de evaluar la neurotoxicidad
- Infección sistémica activa por hongos, virus o bacterias
- Insuficiencia cardíaca clínica con clase de la New York Heart Association ≥2 o FEVI
- Saturación de oxígeno en reposo
- Disfunción hepática indicada por bilirrubina total, AST y/o ALT >5 x ULN institucional, a menos que sea directamente atribuible al tumor del paciente
- CrCl
- Mujer embarazada o en periodo de lactancia
- Neoplasia maligna secundaria activa que requiere tratamiento
- Condición médica que requiere el uso prolongado de corticosteroides sistémicos >10 mg/día
- Radioterapia concurrente (permitir hasta el momento de la leucoaféresis)
- Demencia inicial que interferiría con la terapia o la monitorización, determinada mediante un miniexamen del estado mental al inicio
- Historial de reacción de hipersensibilidad inmediata grave contra cualquier fármaco o sus ingredientes/impurezas que esté programado para administrarse durante la participación en el ensayo, p. como parte del protocolo obligatorio de reducción de linfocitos, premedicación para infusión o medicamentos de rescate/terapias de rescate para toxicidades relacionadas con el tratamiento
- Pacientes en los que dicha medicación (ver criterio de exclusión 24) está contraindicada por otras razones además de la hipersensibilidad (p. vacunas vivas y fludarabina)
- Negativa a participar en el seguimiento a largo plazo CAR-T (LTFU).
- Negativa a someterse a una biopsia con aguja gruesa o aspiración con aguja fina del tumor en los días 2-5 después de la infusión de MB-CART y en el momento de la progresión de la enfermedad y la recaída
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Nivel de dosis 1 con 1x10^6 MBCART2019.1 por kg BW
El IMP se administrará como una infusión intravenosa.
Este es un brazo de prueba 6+3 con 1x10^6 MBCART2019.1 por kg de peso corporal en una sola infusión.
Si ninguno o uno de los seis pacientes con el nivel de dosis 1 experimenta una toxicidad limitante de la dosis, otros seis pacientes serán tratados con el nivel de dosis 2. Si se observan dos DLT con el nivel de dosis 1, otros tres pacientes serán tratados con la misma dosis.
El aumento de la dosis continúa hasta que al menos >2 pacientes de una cohorte de seis a nueve pacientes experimentan toxicidades que limitan la dosis o se completa el nivel de dosis 2.
La MTD se define como el nivel de dosis por debajo de la dosis que induce una DLT en más de 2 pacientes dentro de un nivel de dosis.
|
Este es un ensayo prospectivo, multicéntrico, abierto de fase I/II para evaluar la viabilidad, la dosificación, la seguridad y la toxicidad, así como la eficacia de células T autólogas expandidas ex vivo modificadas genéticamente para expresar inmunorreceptores anti-CD20 y CD19 (MBCART2019.1) en pacientes con B-NHL/CLL/SLL agresivos CD20 y CD19 positivos recidivantes o resistentes.
Otros nombres:
|
|
Experimental: Nivel de dosis 2 con 2.5x10^6 MBCART2019.1 por kg BW
El IMP se administrará como una infusión intravenosa.
Este es un grupo de prueba 6+3 con 2.5x10^6 MBCART2019.1 por kg de peso corporal en una sola infusión y un máximo de 2 niveles de dosis.
Si ninguno o uno de los seis pacientes con el nivel de dosis 1 experimenta una toxicidad limitante de la dosis, otros seis pacientes serán tratados con el nivel de dosis 2. Si se observan dos DLT con el nivel de dosis 1, otros tres pacientes serán tratados con la misma dosis.
Si se observan más de dos DLT en el nivel de dosis 1, el ensayo continuará en el nivel de dosis 0. El aumento de la dosis continúa hasta que al menos > 2 pacientes de una cohorte de seis a nueve pacientes experimenten toxicidades limitantes de la dosis o se complete el nivel de dosis 2.
La MTD se define como el nivel de dosis por debajo de la dosis que induce una DLT en más de 2 pacientes dentro de un nivel de dosis.
|
Este es un ensayo prospectivo, multicéntrico, abierto de fase I/II para evaluar la viabilidad, la dosificación, la seguridad y la toxicidad, así como la eficacia de células T autólogas expandidas ex vivo modificadas genéticamente para expresar inmunorreceptores anti-CD20 y CD19 (MBCART2019.1) en pacientes con B-NHL CD20 y CD19 positivo recidivante o resistente.
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Determinación de la dosis máxima tolerada de MB-CART2019.1
Periodo de tiempo: Día 28 después de la infusión de MB-CART2019.1
|
Determinación de la MTD, definida como el nivel de dosis más alto al que
|
Día 28 después de la infusión de MB-CART2019.1
|
|
Evaluación de seguridad y toxicidad de MB-CART2019.1
Periodo de tiempo: Día 28 después de la infusión de MB-CART2019.1
|
Evaluación de seguridad y toxicidad por informe de EA clasificado según CTCAE Versión 5.
|
Día 28 después de la infusión de MB-CART2019.1
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Evidencia preliminar de respuesta al tratamiento
Periodo de tiempo: Semanas 4, 12, meses 6 y 12 después de la infusión de MB-CART2019.1
|
Tasa de respuesta objetiva: (suma de CR+PR), CR, PR, SD y PD se define según los criterios de Lugano (DLBCL, FL.
MCL) o criterios IWCLL (CLL/SLL)
|
Semanas 4, 12, meses 6 y 12 después de la infusión de MB-CART2019.1
|
|
Fenotipo y persistencia de MB-CART2019.1
Periodo de tiempo: Días 2, 6, 9; Semanas 2, 3, 4, 6, 8, 12, meses 6, 9 y 12 después de la infusión de MB-CART2019.1
|
Se analizarán muestras de sangre para determinar la persistencia/fenotipado de MB-CART2019.1 infundido
|
Días 2, 6, 9; Semanas 2, 3, 4, 6, 8, 12, meses 6, 9 y 12 después de la infusión de MB-CART2019.1
|
|
Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 12 meses después de la infusión de MB-CART2019.1
|
Determinación de la tasa de supervivencia general (OS) después de la infusión de MB-CART2019.1
|
12 meses después de la infusión de MB-CART2019.1
|
|
Mejor respuesta general (BOR)
Periodo de tiempo: Semanas 4 + 12, meses 6 + 12 después de la infusión de MB-CART2019.1
|
Mejor respuesta general registrada para el tratamiento del estudio después de la infusión de MB-CART2019.1 según la evaluación del investigador
|
Semanas 4 + 12, meses 6 + 12 después de la infusión de MB-CART2019.1
|
|
Ocurrencia de aplasia de células B
Periodo de tiempo: semanas 2, 4, 8, 12; meses 6, 9, 12 después de la infusión de MB-CART2019.1
|
Evaluación de muestras de sangre para la aparición de aplasia de células B
|
semanas 2, 4, 8, 12; meses 6, 9, 12 después de la infusión de MB-CART2019.1
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Peter Borchmann, Prof. Dr., University Hospital Cologne
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- M-2018-331
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .