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MB-CART2019.1 在淋巴瘤患者中的安全性 (MB-CART2019.1 淋巴瘤 / DALY 1)

2024年4月29日 更新者：Miltenyi Biomedicine GmbH

MB-CART2019.1 在复发或耐药 CD20 和 CD19 阳性 B-NHL 患者中的 I/II 期安全性、剂量发现和可行性试验

这是一项前瞻性、多中心、开放式 I/II 期试验，旨在评估体外扩增的转基因自体 T 细胞表达抗 CD20 和 CD19 免疫受体的可行性、剂量、安全性和毒性以及疗效 (MBCART2019.1)在复发或耐药的侵袭性 CD20 和 CD19 阳性 B-NHL/CLL/SLL 患者中。

研究概览

地位

主动，不招人

条件

干预/治疗

详细说明

该试验将作为 MB-CART2019.1 的多中心 I/II 期试验进行，由第 I 部分组成。 在第 I 部分中，将治疗 12 至 18 名患有复发或耐药 CD20 和 CD19 阳性 NHL/CLL/SLL 的患者。 将治疗剂量水平 1 和 2 的六加三 (6+3) 名患者。

该试验将在医院的血液科进行，这些科室满足执行计划的定期试验相关调查的结构和人员要求。 只会选择具有管理细胞因子释放风暴和与该疗法相关的其他严重不良事件（例如神经毒性）的专业知识和必要设施的地点。 必须在试验开始前对现场人员进行相应的培训。 负责的重症监护病房 (ICU) 必须在纳入第一位患者之前告知临床试验以及相应的给药日期，以确保 ICU 的医务人员能够做出适当的反应而不会浪费时间，以防万一的紧急情况。 科隆大学医院将提供协调调查员。 试验期间可能会增加其他临床站点。

将在第-30 天和第-15 天之间筛选患者。 如果患者满足所有方案纳入且不满足任何排除标准，则他/她将被纳入临床试验。 根据当地标准惯例，第-14 天将在收集中心进行白细胞去除术。 患者的白细胞分离产品将由专人运送至申办者指定的指定制造中心。 白细胞去除术样本将用于通过使用自动化 CliniMACS Prodigy ®系统单独制造 MB-CART2019.1。 MB-CART2019.1 的制造将于第-13 天开始，并将于第-1 天完成。

在制造过程的第 5 天，IPC（过程控制）将指示制造过程是否成功。 因此，只有在制造商确认 IPC 的阳性结果后，才能开始淋巴细胞清除化疗。 淋巴细胞清除化疗将在 -5 至 -3 天进行。

MB-CART2019.1 的管理将在第 0 天在所有站点的血液科进行。 患者将作为住院患者进行随访，直到第 4 周，密切监测他们的生命功能和实验室参数以了解不良事件的迹象。 在第二个随访阶段（第 4 周至第 12 周），将评估反应并记录不良事件。 后续检查将在第 12 周（达到主要终点）和第 12 个月进行，这被认为是试验结束或试验活动部分结束。 在每年的长期随访中，直到 5 年或患者死亡，将进行安全性和反应评估以及 MBCART2019.1 的持久性。 这些评估将单独分析和报告，不属于整个临床试验的一部分。 这是一个 6+3 试验设计，剂量增量为 0.3（1x106/2.5x106 MBCART2019.1 每公斤体重单次输注）和最大 2 个剂量水平。 如果剂量水平 1 的六名患者中没有一名或一名患者出现剂量限制性毒性，则另外六名患者将接受剂量水平 2 的治疗。如果在剂量水平 1 下观察到两名 DLT，则另外三名患者将接受相同剂量的治疗。 如果在剂量水平 1 观察到超过两个 DLT，试验将在剂量水平 0 继续。剂量递增继续，直到 6 至 9 名患者的队列中至少有超过 2 名患者出现剂量限制性毒性或剂量水平 2 完成。 MTD 被定义为在一个剂量水平内低于在超过 2 名患者中诱导 DLT 的剂量的剂量水平。 DLT 将在输注 MB-CART2019.1 后 4 周内进行评估。 在每个剂量水平的第一名和第二名患者的治疗之间必须至少间隔 28 天。 28 天的 DLT 观察期被认为是安全的，可以在将下一位患者纳入同一剂量组之前或在剂量递增之前排除潜在的毒性。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

12

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 德国
      • Hamburg、德国、20246
        • Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Department of Stem Cell Transplantation
    • Bavaria
      • Augsburg、Bavaria、德国、86156
        • Klinikum Augsburg, II. Med. Klinik Haematologie / Onkologie
    • NRW
      • Cologne、NRW、德国、50937
        • University Hospital Cologne - Department for Internal Medicine I

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 难治性/复发性 B-NHL（包括恶性转化，如里氏转化），没有可用的批准标准疗法。 包括但不限于：

    1. 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)：ASCT 后复发/难治性疾病或一线治疗后不适合 ASCT；允许从 CLL、SLL 或 FL 转换
    2. 滤泡性淋巴瘤：至少 2 个既往治疗方案和进展
    3. 套细胞淋巴瘤：超过 1 次 CR 且疾病复发，一线利妥昔单抗化疗期间疾病进展，或一线利妥昔单抗化疗后疾病持续存在且不符合或不适合常规治疗、ASCT 或既往自体 SCT 后复发，既往治疗包括如果没有禁忌症，依鲁替尼
    4. CLL 和 SLL：经过至少两线治疗，包括 btk 抑制剂依鲁替尼和 bcl2 抑制剂维奈托克（如果没有禁忌症），患者必须对至少一种物质产生耐药性

    符合标准 1b-d 的患者将仅符合第 I 部分剂量组 1 的资格。

  2. 队列 1a 中的患者必须具有经组织学证实的 DLBCL 和相关亚型，并在一线化学免疫治疗后出现复发或难治性疾病，并且不符合 HSCT 的条件

  3. 经组织学证实的 DLBCL 和相关亚型，由 WHO 2016 年分类定义：

    • DLBCL 未另行规定（NOS）
    • 具有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排的高级 B 细胞淋巴瘤，具有 DLBCL 组织学 (DHL/THL) 和 FL3B
    • 侵袭性 B 细胞淋巴瘤
    • 富含 T 细胞/组织细胞的 B 细胞淋巴瘤
    • 原发性纵隔B细胞淋巴瘤
    • EBV+ DLBCL
    • 转化淋巴瘤（例如 转化的滤泡性或边缘区淋巴瘤）
  4. 一线化学免疫疗法定义为包含 CD20 靶向免疫疗法和细胞毒性化学疗法组合的疗法。

  5. 化疗难治性疾病定义为以下一种或多种：

    • 对一线治疗无反应

      • PD 作为一线治疗方案的最佳反应
      • SD 为一线治疗 4 个周期后的最佳反应
    • 疾病进展或复发 ≤ 12 个月的一线治疗（必须有活检证实复发的个体复发）

  6. 不符合 HSCT 资格的定义为具有以下标准之一：

    • 基于特定国家/地区定义的年龄
    • 肺功能受损（DLCO 或 FEV1 ≤60%）
    • 心脏功能受损（LVEF
    • 肾功能受损（CrCl
    • 肝功能受损（AST/ALT >3 x ULN，胆红素 >1.5 x ULN 或患者的基线）

    此外，所有患者必须满足以下标准：

  7. 年龄≥18岁
  8. 根据卢加诺标准可测量的疾病

  9. 一线化学免疫治疗后不需要 CD19 或 CD20 肿瘤表达。

    1. 必须有可用的档案组织，如果接受 CD19 靶向治疗或 CD20 抗体，则必须在该治疗后获得档案组织
    2. 必须至少有 10 张未染色的组织切片可用
    3. 如果无法获得存档组织，则必须愿意尝试重复活检和细针穿刺

  10. 如果有中枢神经系统疾病史，则必须：

    1. 没有中枢神经系统疾病的体征或症状
    2. 磁共振成像 (MRI) 无活动性疾病
    3. 无论白细胞数量多少，细胞离心涂片制备和流式细胞仪检测脑脊液 (CSF) 中均未发现大细胞淋巴瘤

  11. 如果有脑血管意外（CVA）病史：

    1. CVA 事件必须发生在白细胞分离术前 >12 个月
    2. 任何神经缺陷都必须稳定
  12. 除原发疾病外预计预期寿命 >3 个月
  13. 没有生育潜力（即 绝经后，至少 1 年没有月经出血）、子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管切开术/结扎术）或有生育能力的女性在筛查时和化疗前妊娠试验阴性。 性活跃的育龄女性患者应采用下列高效避孕方法之一（珍珠指数
  14. 在进行任何特定于试验的程序之前签署并注明日期的知情同意书

排除标准：

  1. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 >2
  2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC)
  3. 血小板计数
  4. 绝对淋巴细胞计数
  5. 外周血中存在白血病/淋巴瘤细胞
  6. 原发性中枢神经系统淋巴瘤
  7. 无法给予知情同意
  8. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史或活动性乙型肝炎感染史（HGsAg 阳性）
  9. 已知的丙型肝炎病毒感染史，除非经过治疗并确认为聚合酶链反应 (PCR) 阴性
  10. 在过去 12 个月内已知的癫痫病史或存在癫痫发作活动或服用有效的抗癫痫药物
  11. 过去 12 个月内已知的 CVA 病史
  12. 自身免疫性中枢神经系统疾病的已知病史或存在，例如多发性硬化症、视神经炎或其他免疫或炎症性疾病
  13. CNS 疾病的存在，根据研究者的判断，可能会损害评估神经毒性的能力
  14. 活动性全身真菌、病毒或细菌感染
  15. 纽约心脏协会分级≥2 或 LVEF 的临床心力衰竭
  16. 静息氧饱和度
  17. 总胆红素、AST 和/或 ALT >5 x 机构 ULN 指示的肝功能障碍，除非直接归因于患者的肿瘤
  18. 氯化铬
  19. 孕妇或哺乳期妇女
  20. 需要治疗的活动性继发性恶性肿瘤
  21. 需要长期使用全身性皮质类固醇 >10 毫克/天的医疗状况
  22. 同步放疗（允许白细胞分离术的时间）
  23. 会干扰治疗或监测的基线痴呆，在基线时使用小型精神状态检查确定
  24. 对计划在参与试验期间给予的任何药物或其成分/杂质的严重速发型超敏反应史，例如作为强制性淋巴细胞清除方案的一部分，输液前用药，或用于治疗相关毒性的抢救药物/补救疗法
  25. 此类药物（见排除标准 24）因超敏反应以外的其他原因（例如 活疫苗和氟达拉滨）
  26. 拒绝参加CAR-T长期随访（LTFU）。
  27. 在 MB-CART 输注后第 2-5 天以及疾病进展和复发时拒绝接受空心针活检或细针穿刺肿瘤

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：剂量水平 1，每公斤体重 1x10^6 MBCART2019.1
IMP 将作为静脉内输注给药。 这是一个 6+3 试验组，单次输注每公斤体重 1x10^6 MBCART2019.1。 如果剂量水平 1 的六名患者中没有一名或一名患者出现剂量限制性毒性，则另外六名患者将接受剂量水平 2 的治疗。如果在剂量水平 1 观察到两名 DLT，则另外三名患者将接受相同剂量的治疗。 继续剂量递增，直到 6 至 9 名患者的队列中至少有 2 名患者出现剂量限制性毒性或剂量水平 2 完成。 MTD 被定义为在一个剂量水平内低于在超过 2 名患者中诱导 DLT 的剂量的剂量水平。
生物：MB-CART2019.1 剂量水平 1
这是一项前瞻性、多中心、开放式 I/II 期试验，旨在评估体外扩增的转基因自体 T 细胞表达抗 CD20 和 CD19 免疫受体的可行性、剂量、安全性和毒性以及疗效 (MBCART2019.1)在复发或耐药的侵袭性 CD20 和 CD19 阳性 B-NHL/CLL/SLL 患者中。
其他名称：
  • CD2019 靶向 CAR T 细胞
  • 抗 CD2019 CAR T 细胞
实验性的：剂量水平 2，每公斤体重 2.5x10^6 MBCART2019.1
IMP 将作为静脉内输注给药。 这是一个 6+3 试验组，单次输注每公斤体重 2.5x10^6 MBCART2019.1，最大剂量水平为 2。 如果剂量水平 1 的六名患者中没有一名或一名患者出现剂量限制性毒性，则另外六名患者将接受剂量水平 2 的治疗。如果在剂量水平 1 下观察到两名 DLT，则另外三名患者将接受相同剂量的治疗。 如果在剂量水平 1 观察到超过两个 DLT，试验将在剂量水平 0 继续。剂量递增继续，直到 6 至 9 名患者的队列中至少有超过 2 名患者出现剂量限制性毒性或剂量水平 2 完成。 MTD 被定义为在一个剂量水平内低于在超过 2 名患者中诱导 DLT 的剂量的剂量水平。
生物：MB-CART2019.1 剂量水平 2
这是一项前瞻性、多中心、开放式 I/II 期试验，旨在评估体外扩增的转基因自体 T 细胞表达抗 CD20 和 CD19 免疫受体的可行性、剂量、安全性和毒性以及疗效 (MBCART2019.1)在复发或耐药的侵袭性 CD20 和 CD19 阳性 B-NHL 患者中。
其他名称：
  • CD2019 靶向 CAR T 细胞
  • 抗 CD2019 CAR T 细胞

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
MB-CART2019.1最大耐受剂量的测定
大体时间：输注 MB-CART2019.1 后第 28 天
MTD 的确定，定义为最高剂量水平
输注 MB-CART2019.1 后第 28 天
MB-CART2019.1的安全性和毒性评估
大体时间：输注 MB-CART2019.1 后第 28 天
根据 CTCAE 第 5 版分类的每个 AE 报告的安全性和毒性评估。
输注 MB-CART2019.1 后第 28 天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
治疗反应的初步证据
大体时间：输注 MB-CART2019.1 后第 4、12 周、第 6 个月和第 12 个月
客观缓解率：（CR+PR 之和）、CR、PR、SD 和 PD 根据卢加诺标准（DLBCL、FL. MCL) 或 IWCLL 标准 (CLL/SLL)
输注 MB-CART2019.1 后第 4、12 周、第 6 个月和第 12 个月
MB-CART2019.1 的表型和持久性
大体时间：第 2、6、9 天；输注 MB-CART2019.1 后第 2、3、4、6、8、12 周，第 6、9 和 12 个月
将分析血液样本以确定输注 MB-CART2019.1 的持久性/表型
第 2、6、9 天；输注 MB-CART2019.1 后第 2、3、4、6、8、12 周，第 6、9 和 12 个月
总生存期
大体时间：输注 MB-CART2019.1 后 12 个月
输注 MB-CART2019.1 后总生存率 (OS) 的测定
输注 MB-CART2019.1 后 12 个月
最佳整体反应 (BOR)
大体时间：输注 MB-CART2019.1 后第 4 + 12 周，第 6 + 12 个月
根据研究者评估，输注 MB-CART2019.1 后记录到研究治疗的最佳总体反应
输注 MB-CART2019.1 后第 4 + 12 周，第 6 + 12 个月
B细胞发育不全的发生
大体时间：第 2、4、8、12 周；输注 MB-CART2019.1 后第 6、9、12 个月
评估血液样本是否发生 B 细胞发育不全
第 2、4、8、12 周；输注 MB-CART2019.1 后第 6、9、12 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Miltenyi Biomedicine GmbH

合作者

ICON plc

调查人员

  • 首席研究员：Peter Borchmann, Prof. Dr.、University Hospital Cologne

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2019年2月25日

初级完成 (实际的)

2020年12月17日

研究完成 (估计的)

2025年12月31日

研究注册日期

首次提交

2019年2月25日

首先提交符合 QC 标准的

2019年3月8日

首次发布 (实际的)

2019年3月12日

研究记录更新

最后更新发布 (估计的)

2024年4月30日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年4月29日

最后验证

2024年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • M-2018-331

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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