Sicherheit von MB-CART2019.1 bei Lymphompatienten (MB-CART2019.1 Lymphom / DALY 1)

Einschlusskriterien:

1. Refraktäres/rezidiviertes B-NHL (einschließlich maligner Transformation wie Richter-Transformation) ohne verfügbare zugelassene Standardtherapie. Einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL): rezidivierende/refraktäre Erkrankung nach ASCT oder ungeeignet für ASCT nach Erstlinientherapie; Transformation von CLL, SLL oder FL erlaubt
   2. Follikuläres Lymphom: mindestens 2 vorherige Therapien und Progression
   3. Mantelzell-Lymphom: jenseits des 1. CR mit rezidivierender Erkrankung, fortschreitender Erkrankung während der Rituximab-Erstlinien-Chemotherapie oder persistierender Erkrankung nach Rituximab-Erstlinien-Chemotherapie und nicht geeignet oder geeignet für konventionelle Therapie, ASCT oder Rezidiv nach vorheriger autologer SCT, einschließlich vorheriger Therapien Ibrutinib, falls nicht kontraindiziert
   4. CLL und SLL: Nach mindestens zwei Behandlungslinien mit dem btk-Inhibitor Ibrutinib und dem bcl2-Inhibitor Venetoclax (falls nicht kontraindiziert) müssen die Patienten gegenüber mindestens einer der Substanzen refraktär gewesen sein

   Patienten mit den Kriterien 1b-d kommen nur für Teil I, Dosiskohorte 1 infrage.

2. Patienten in Kohorte 1a müssen ein histologisch bestätigtes DLBCL und assoziierte Subtypen mit Rückfall oder refraktärer Erkrankung nach der Erstlinien-Chemo-Immuntherapie haben und für eine HSZT nicht geeignet sein

3. Histologisch bestätigtes DLBCL und assoziierte Subtypen, definiert durch die WHO-Klassifikation 2016:

   • DLBCL nicht anders angegeben (NOS)
   • Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen mit DLBCL-Histologie (DHL/THL) und FL3B
   • Aggressives B-Zell-Lymphom
   • T-Zell-/histozytenreiches B-Zell-Lymphom
   • Primäres mediastinales B-Zell-Lymphom
   • EBV+ DLBCL
   • Transformiertes Lymphom (z. B. transformiertes follikuläres oder Marginalzonen-Lymphom)
4. Chemo-Immuntherapie der ersten Wahl ist definiert als Therapie, die eine Kombination aus CD20-gerichteter Immuntherapie und zytotoxischer Chemotherapie enthält.

5. Chemotherapie-refraktäre Erkrankung ist definiert als eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen:

   • Kein Ansprechen auf Erstlinientherapie

     • PD als bestes Ansprechen auf eine Erstlinientherapie
     • SD als bestes Ansprechen nach 4 Zyklen Erstlinientherapie
   • Krankheitsprogression oder Rückfall ≤ 12 Monate der Erstlinientherapie (muss ein durch Biopsie nachgewiesenes Wiederauftreten bei Personen mit Rückfall haben)

6. Die Unzulässigkeit für HSCT ist definiert als EINES der folgenden Kriterien:

   • Alter nach länderspezifischer Definition
   • Eingeschränkte Lungenfunktion (DLCO oder FEV1 ≤60 %)
   • Eingeschränkte Herzfunktion (LVEF
   • Eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl
   • Eingeschränkte Leberfunktion (AST/ALT > 3 x ULN, Bilirubin > 1,5 x ULN oder Ausgangswert des Patienten)

   Darüber hinaus müssen alle Patienten folgende Kriterien erfüllen:

7. Alter ≥18 Jahre
8. Messbare Erkrankung nach Lugano-Kriterien

9. Eine CD19- oder CD20-Tumorexpression ist nach einer Erstlinien-Chemo-Immuntherapie nicht erforderlich.

   1. Archivgewebe muss verfügbar sein, wenn eine zielgerichtete CD19-Therapie oder ein CD20-Antikörper erhalten wurde, muss Archivgewebe nach dieser Therapie gewonnen worden sein
   2. Es müssen mindestens 10 ungefärbte Gewebeschnitte zur Verfügung stehen
   3. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, muss er bereit sein, sich einer wiederholten Biopsie und Feinnadelaspiration zu unterziehen

10. Wenn in der Vorgeschichte eine ZNS-Erkrankung aufgetreten ist, muss Folgendes vorhanden sein:

    1. Keine Anzeichen oder Symptome einer ZNS-Erkrankung
    2. Keine aktive Erkrankung in der Magnetresonanztomographie (MRT)
    3. Fehlen eines großzelligen Lymphoms in der Liquor cerebrospinalis (CSF) bei Cytospin-Präparation und Durchflusszytometrie, unabhängig von der Anzahl weißer Blutkörperchen

11. Wenn in der Vorgeschichte ein zerebraler Gefäßunfall (CVA) aufgetreten ist:

    1. Das CVA-Ereignis muss > 12 Monate vor der Leukapherese liegen
    2. Etwaige neurologische Defizite müssen stabil sein
12. Geschätzte Lebenserwartung von > 3 Monaten, abgesehen von der Primärerkrankung
13. Kein gebärfähiges Potenzial (d.h. postmenopausal, Ausbleiben der Menstruationsblutung für mindestens 1 Jahr), Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder Eileiterschnitt/Ligatur) oder negativer Schwangerschaftstest beim Screening und vor Chemotherapie bei Frauen im gebärfähigen Alter. Sexuell aktive Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten eine der folgenden hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden (Pearl-Index
14. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung vor Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens

Ausschlusskriterien:

1. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) >2
2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC)
3. Thrombozytenzahl
4. Absolute Lymphozytenzahl
5. Vorhandensein von Leukämie-/Lymphomzellen im peripheren Blut
6. Primäres ZNS-Lymphom
7. Einverständniserklärung nicht möglich
8. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Infektion mit Hepatitis B (HGsAg-positiv)
9. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus, es sei denn, sie wird behandelt und als negativ auf die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bestätigt
10. Bekannte Anamnese oder Anwesenheit von Anfallsaktivitäten oder aktive Anti-Anfall-Medikamente innerhalb der letzten 12 Monate
11. Bekannte Vorgeschichte von CVA innerhalb der letzten 12 Monate
12. Bekannte Vorgeschichte oder Vorhandensein einer autoimmunen ZNS-Erkrankung, wie Multiple Sklerose, Optikusneuritis oder andere immunologische oder entzündliche Erkrankungen
13. Vorhandensein einer ZNS-Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit zur Beurteilung der Neurotoxizität beeinträchtigen kann
14. Aktive systemische Pilz-, Virus- oder Bakterieninfektion
15. Klinische Herzinsuffizienz mit New York Heart Association Klasse ≥2 oder LVEF
16. Sauerstoffsättigung in Ruhe
17. Leberfunktionsstörung, angezeigt durch Gesamtbilirubin, AST und/oder ALT > 5 x institutionelle ULN, sofern nicht direkt auf den Tumor des Patienten zurückzuführen
18. CrCl
19. Schwangere oder stillende Frau
20. Aktive Sekundärmalignome, die einer Behandlung bedürfen
21. Erkrankung, die eine längere Anwendung von systemischen Kortikosteroiden >10 mg/Tag erfordert
22. Gleichzeitige Strahlentherapie (bis zum Zeitpunkt der Leukapherese)
23. Baseline-Demenz, die die Therapie oder Überwachung beeinträchtigen würde, bestimmt durch Mini-Mental-Status-Untersuchung zu Baseline
24. Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion gegen ein Medikament oder seine Inhaltsstoffe/Verunreinigungen, die während der Studienteilnahme verabreicht werden sollen, z. als Teil des obligatorischen Lymphödepletionsprotokolls, Prämedikation zur Infusion oder Notfallmedikation/Salvage-Therapien für behandlungsbedingte Toxizitäten
25. Patienten, bei denen eine solche Medikation (siehe Ausschlusskriterium 24) aus anderen Gründen als Überempfindlichkeit (z. Lebendimpfstoffe und Fludarabin)
26. Weigerung, am CAR-T-Langzeit-Follow-up (LTFU) teilzunehmen.
27. Weigerung, sich am Tag 2-5 nach der MB-CART-Infusion und zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression und des Rückfalls einer Kernnadelbiopsie oder Feinnadelaspiration des Tumors zu unterziehen