Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Безопасность MB-CART2019.1 у пациентов с лимфомой (MB-CART2019.1 Lymphoma / DALY 1)

22 марта 2023 г. обновлено: Miltenyi Biomedicine GmbH

Фаза I/II безопасности, определение дозы и технико-экономическое обоснование MB-CART2019.1 у пациентов с рецидивирующей или резистентной CD20 и CD19-положительной B-NHL

Это проспективное многоцентровое открытое исследование фазы I/II для оценки осуществимости, дозировки, безопасности и токсичности, а также эффективности размноженных ex vivo аутологичных Т-клеток, генетически модифицированных для экспрессии иммунорецепторов против CD20 и CD19 (MBCART2019.1). у пациентов с рецидивирующим или резистентным агрессивным CD20 и CD19 положительным B-NHL/CLL/SLL.

Обзор исследования

Статус

Активный, не рекрутирующий

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это исследование будет проводиться как многоцентровое исследование фазы I/II с MB-CART2019.1 и состоит из части I. В части I будут лечить от 12 до 18 пациентов с рецидивирующим или резистентным CD20 и CD19-положительным НХЛ/ХЛЛ/СЛЛ. Будет проведено лечение шести плюс три (6+3) пациента в дозах уровня 1 и 2.

Исследование будет проводиться в гематологических отделениях больниц, отвечающих структурным и кадровым требованиям для проведения запланированных регулярных исследований, связанных с исследованием. Будут выбраны только места, обладающие опытом и необходимым оборудованием для управления штормом выброса цитокинов и другими серьезными побочными эффектами, связанными с этой терапией, такими как нейротоксичность. Перед началом испытаний необходимо провести соответствующее обучение персонала площадки. Ответственное отделение интенсивной терапии (ОИТ) должно быть проинформировано о клиническом исследовании до включения первого пациента и о соответствующей дате введения дозы, чтобы убедиться, что медицинский персонал ОИТ сможет адекватно отреагировать без потери времени в случае чрезвычайной ситуации. Университетская больница Кёльна предоставит исследователя-координатора. Во время исследования могут быть добавлены дополнительные клинические центры.

Пациенты будут проходить скрининг между -30 и -15 днем. Если пациент удовлетворяет всем критериям включения в протокол и ни одному из критериев исключения, он/она будет включен в клиническое исследование. Лейкаферез будет проводиться в центре сбора на -14 день в соответствии с местной стандартной практикой. Продукт лейкафереза ​​пациента будет отправлен специальным курьером в указанный производственный центр, указанный спонсором. Образец лейкафереза ​​будет использоваться для индивидуального изготовления MB-CART2019.1 с использованием автоматизированной системы CliniMACS Prodigy®. Производство MB-CART2019.1 начнется в день -13 и будет завершено в день -1.

На 5-й день производственного процесса IPC (внутрипроизводственный контроль) укажет, успешно ли выполнен производственный процесс. Поэтому лимфодеплетирующая химиотерапия должна быть начата только после того, как положительный результат ИПК будет подтвержден производителем. Химиотерапия лимфодеплеции будет проводиться в дни с -5 по -3.

Введение MB-CART2019.1 будет осуществляться в день 0 в отделениях гематологии всех центров. Пациенты будут находиться под наблюдением в стационаре до 4-й недели с тщательным мониторингом их жизненно важных функций и лабораторных параметров на предмет признаков побочных эффектов. На втором этапе наблюдения (от недели 4 до недели 12) будет оцениваться ответ и документироваться нежелательные явления. Последующее обследование будет проводиться на 12-й неделе (достижение первичной конечной точки) и на 12-м месяце, что считается окончанием исследования или окончанием активной части исследования. При долгосрочном наблюдении ежегодно до 5 лет или смерти пациента будет проводиться оценка безопасности и ответа, а также сохранение MBCART2019.1. Эти оценки будут проанализированы и представлены отдельно и не являются частью всего клинического исследования. Это схема исследования 6+3 с приращением дозы 0,3 log (1x106/2,5x106). MBCART2019.1 на кг массы тела при однократном введении) и максимум 2 уровня дозы. Если ни один из шести пациентов или один из шести пациентов на уровне дозы 1 не испытывает токсичности, ограничивающей дозу, еще шесть пациентов будут получать лечение на уровне дозы 2. Если два DLT наблюдаются на уровне дозы 1, еще трем пациентам будет назначена такая же доза. Если на уровне дозы 1 наблюдается более двух DLT, исследование будет продолжено на уровне дозы 0. Повышение дозы продолжается до тех пор, пока не менее чем у 2 пациентов из когорты из шести-девяти пациентов не возникнет ограничивающая дозу токсичность или уровень дозы 2 не будет завершен. MTD определяется как уровень дозы ниже дозы, вызывающей DLT у более чем 2 пациентов в пределах одного уровня дозы. DLT будет оцениваться в течение 4 недель после введения MB-CART2019.1. Интервал не менее 28 дней между лечением первого и второго пациента в каждом уровне дозы является обязательным. Период наблюдения за DLT в течение 28 дней считается безопасным для исключения потенциальной токсичности до включения следующих пациентов в группу с той же дозой или до повышения дозы.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

12

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Германия
      • Hamburg, Германия, 20246
        • Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Department of Stem Cell Transplantation
    • Bavaria
      • Augsburg, Bavaria, Германия, 86156
        • Klinikum Augsburg, II. Med. Klinik Haematologie / Onkologie
    • NRW
      • Cologne, NRW, Германия, 50937
        • University Hospital Cologne - Department for Internal Medicine I

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  1. Рефрактерная/рецидивирующая В-НХЛ (включая злокачественную трансформацию, такую ​​как трансформация Рихтера) без доступной утвержденной стандартной терапии. Включая, но не ограничиваясь:

    1. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ): рецидивирующее/рефрактерное заболевание после АТСК или невозможность проведения АТСК после терапии первой линии; преобразование из CLL, SLL или FL разрешено
    2. Фолликулярная лимфома: как минимум 2 предшествующих режима и прогрессирование
    3. Лимфома из мантийных клеток: после 1-го CR с рецидивом заболевания, прогрессирующим заболеванием во время первой линии химиотерапии ритуксимабом или персистирующим заболеванием после первой линии химиотерапии ритуксимабом и не подходящим или не подходящим для традиционной терапии, ASCT или рецидив после предшествующей аутологичной SCT, предшествующие терапии, включая ибрутиниб, если нет противопоказаний
    4. ХЛЛ и СЛЛ: после по крайней мере двух линий лечения, включая ингибитор btk ибрутиниб и ингибитор bcl2 венетоклакс (если нет противопоказаний), у пациентов должна быть рефрактерность по крайней мере к одному из веществ.

    Пациенты с критериями 1b-d будут иметь право только на участие в Части I, когорта дозы 1.

  2. Пациенты в когорте 1a должны иметь гистологически подтвержденную ДВККЛ и связанные с ней подтипы с рецидивом или рефрактерным заболеванием после химио-иммунотерапии первой линии и не иметь права на ТГСК.

  3. Гистологически подтвержденный ДВККЛ и связанные с ним подтипы, определенные по классификации ВОЗ 2016 г.:

    • DLBCL, не указанный иначе (NOS)
    • B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6 с гистологией DLBCL (DHL/THL) и FL3B
    • Агрессивная В-клеточная лимфома
    • Т-клеточная/богатая гистоцитами В-клеточная лимфома
    • Первичная медиастинальная В-клеточная лимфома
    • ВЭБ+ ДВККЛ
    • Трансформированная лимфома (например, трансформированная фолликулярная лимфома или лимфома маргинальной зоны)
  4. Химио-иммунотерапия первой линии определяется как терапия, содержащая комбинацию таргетной CD20-иммунотерапии и цитотоксической химиотерапии.

  5. Рефрактерное к химиотерапии заболевание определяется как одно или несколько из следующих:

    • Нет ответа на первую линию терапии

      • ПД как лучший ответ на схему терапии первой линии
      • SD как лучший ответ после 4 циклов терапии первой линии
    • Прогрессирование заболевания или рецидив ≤12 месяцев терапии первой линии (должен быть подтвержденный биопсией рецидив у пациентов с рецидивом)

  6. Неприемлемость для ТГСК определяется как наличие ОДНОГО из следующих критериев:

    • Возраст на основе определения для конкретной страны
    • Нарушение функции легких (DLCO или FEV1 ≤60%)
    • Нарушение сердечной функции (ФВ ЛЖ)
    • Нарушение функции почек (CrCl
    • Нарушение функции печени (АСТ/АЛТ >3 x ВГН, билирубин >1,5 x ВГН или исходный уровень пациента)

    Кроме того, все пациенты должны соответствовать следующим критериям:

  7. Возраст ≥18 лет
  8. Поддающееся измерению заболевание по критериям Лугано

  9. Экспрессия опухоли CD19 или CD20 не требуется после химиоиммунотерапии первой линии.

    1. Должна быть доступна архивная ткань, если вы получали таргетную терапию против CD19 или антитело к CD20, архивная ткань должна быть получена после этой терапии.
    2. Необходимо иметь не менее 10 неокрашенных предметных стекол тканей.
    3. Если архивная ткань недоступна, необходимо быть готовым к повторной биопсии и тонкоигольной аспирации.

  10. Если в анамнезе есть заболевания ЦНС, то должны быть:

    1. Отсутствие признаков или симптомов заболевания ЦНС
    2. Отсутствие активного заболевания на магнитно-резонансной томографии (МРТ)
    3. Отсутствие крупноклеточной лимфомы в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) на цитоспиновом препарате и проточной цитометрии вне зависимости от количества лейкоцитов

  11. Если в анамнезе были нарушения мозгового кровообращения (ЦВС):

    1. Событие CVA должно быть > 12 месяцев до лейкафереза
    2. Любой неврологический дефицит должен быть стабильным
  12. Расчетная ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев, кроме основного заболевания
  13. Отсутствие детородного потенциала (т. постменопаузальный период, отсутствие менструальных кровотечений в течение как минимум 1 года), гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или перерезка/перевязка маточных труб) или отрицательный тест на беременность при скрининге и перед химиотерапией у женщин детородного возраста. Сексуально активные пациентки детородного возраста должны использовать один из следующих высокоэффективных методов контрацепции (индекс Перла).
  14. Подписанное и датированное информированное согласие до проведения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

  1. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) >2
  2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ)
  3. Количество тромбоцитов
  4. Абсолютное количество лимфоцитов
  5. Наличие клеток лейкемии/лимфомы в периферической крови
  6. Первичная лимфома ЦНС
  7. Невозможно дать информированное согласие
  8. Известный анамнез инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция гепатита В (HGsAg положительный)
  9. Инфицирование вирусом гепатита С в анамнезе, если не проведено лечение и не подтвержден отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР).
  10. Известный анамнез или наличие судорожной активности или прием активных противосудорожных препаратов в течение предыдущих 12 месяцев
  11. Известная история CVA в течение предшествующих 12 месяцев
  12. Известный анамнез или наличие аутоиммунного заболевания ЦНС, такого как рассеянный склероз, неврит зрительного нерва или другое иммунологическое или воспалительное заболевание
  13. Наличие заболевания ЦНС, которое, по мнению исследователя, может ухудшить возможность оценки нейротоксичности.
  14. Активная системная грибковая, вирусная или бактериальная инфекция
  15. Клиническая сердечная недостаточность с классом ≥2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или ФВ ЛЖ
  16. Насыщение кислородом в покое
  17. Дисфункция печени, на которую указывает общий билирубин, АСТ и/или АЛТ >5 x ВГН учреждения, если только она не связана непосредственно с опухолью пациента
  18. CrCl
  19. Беременная или кормящая женщина
  20. Активное вторичное злокачественное новообразование, требующее лечения
  21. Медицинское состояние, требующее длительного применения системных кортикостероидов >10 мг/сут.
  22. Сопутствующая лучевая терапия (до времени лейкафереза)
  23. Исходная деменция, которая может помешать терапии или мониторингу, определяемая с помощью мини-теста психического статуса на исходном уровне
  24. Тяжелая немедленная реакция гиперчувствительности в анамнезе на любое лекарство или его ингредиенты/примеси, которое планируется ввести во время участия в испытании, например. как часть обязательного протокола лимфодеплеции, премедикация для инфузии или неотложная терапия / спасительная терапия при токсичности, связанной с лечением
  25. Пациенты, которым такое лекарство (см. критерий исключения 24) противопоказано по другим причинам, кроме гиперчувствительности (например, живые вакцины и флударабин)
  26. Отказ от участия в долгосрочном наблюдении CAR-T (LTFU).
  27. Отказ от толстоигольной биопсии или тонкоигольной аспирации опухоли на 2-5-й день после инфузии MB-CART и во время прогрессирования заболевания и рецидива

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Уровень дозы 1 с 1x10^6 MBCART2019.1 на кг массы тела
IMP будет вводиться в виде внутривенной инфузии. Это экспериментальная группа 6+3 с 1x10^6 MBCART2019.1 на кг массы тела за одно вливание. Если ни один из шести пациентов или один из шести пациентов на уровне дозы 1 не испытывает токсичности, ограничивающей дозу, еще шесть пациентов будут получать лечение на уровне дозы 2. Если два DLT наблюдаются на уровне дозы 1, еще трем пациентам будет назначена такая же доза. Повышение дозы продолжается до тех пор, пока по крайней мере у > 2 пациентов из когорты от шести до девяти пациентов не возникнет ограничивающая дозу токсичность или пока не будет достигнут уровень дозы 2. MTD определяется как уровень дозы ниже дозы, вызывающей DLT у более чем 2 пациентов в пределах одного уровня дозы.
Биологический: MB-CART2019.1 Уровень дозы 1
Это проспективное многоцентровое открытое исследование фазы I/II для оценки осуществимости, дозировки, безопасности и токсичности, а также эффективности размноженных ex vivo аутологичных Т-клеток, генетически модифицированных для экспрессии иммунорецепторов против CD20 и CD19 (MBCART2019.1). у пациентов с рецидивирующим или резистентным агрессивным CD20 и CD19 положительным B-NHL/CLL/SLL.
Другие имена:
  • CD2019-нацеленные CAR Т-клетки
  • Анти-CD2019 CAR Т-клетки
Экспериментальный: Уровень дозы 2 с 2,5x10^6 MBCART2019.1 на кг массы тела
IMP будет вводиться в виде внутривенной инфузии. Это экспериментальная группа 6+3 с 2,5x10^6 MBCART2019.1 на кг массы тела в виде однократной инфузии и максимальными дозами 2 уровней. Если ни один из шести пациентов или один из шести пациентов на уровне дозы 1 не испытывает токсичности, ограничивающей дозу, еще шесть пациентов будут получать лечение на уровне дозы 2. Если два DLT наблюдаются на уровне дозы 1, еще трем пациентам будет назначена такая же доза. Если на уровне дозы 1 наблюдается более двух DLT, исследование будет продолжено на уровне дозы 0. Повышение дозы продолжается до тех пор, пока не менее чем у 2 пациентов из когорты из шести-девяти пациентов не возникнет ограничивающая дозу токсичность или уровень дозы 2 не будет завершен. MTD определяется как уровень дозы ниже дозы, вызывающей DLT у более чем 2 пациентов в пределах одного уровня дозы.
Биологический: MB-CART2019.1 Уровень дозы 2
Это проспективное многоцентровое открытое исследование фазы I/II для оценки осуществимости, дозировки, безопасности и токсичности, а также эффективности размноженных ex vivo аутологичных Т-клеток, генетически модифицированных для экспрессии иммунорецепторов против CD20 и CD19 (MBCART2019.1). у пациентов с рецидивирующей или резистентной агрессивной CD20- и CD19-положительной В-НХЛ.
Другие имена:
  • CD2019-нацеленные CAR Т-клетки
  • Анти-CD2019 CAR Т-клетки

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Определение максимально переносимой дозы MB-CART2019.1
Временное ограничение: День 28 после инфузии MB-CART2019.1
Определение MTD, определяемой как наивысший уровень дозы, при котором
День 28 после инфузии MB-CART2019.1
Оценка безопасности и токсичности MB-CART2019.1
Временное ограничение: День 28 после инфузии MB-CART2019.1
Оценка безопасности и токсичности согласно отчету о нежелательных явлениях, классифицированному в соответствии с CTCAE Version 5.
День 28 после инфузии MB-CART2019.1

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Предварительные данные об ответе на лечение
Временное ограничение: Недели 4, 12, месяцы 6 и 12 после инфузии MB-CART2019.1
Частота объективных ответов: (сумма CR+PR), CR, PR, SD и PD определяется в соответствии с критериями Лугано (DLBCL, FL. MCL) или критерии IWCLL (CLL/SLL)
Недели 4, 12, месяцы 6 и 12 после инфузии MB-CART2019.1
Фенотип и персистенция MB-CART2019.1
Временное ограничение: Дни 2, 6, 9; Недели 2, 3, 4, 6, 8, 12, месяцы 6, 9 и 12 после инфузии MB-CART2019.1
Будут проанализированы образцы крови для определения стойкости/фенотипирования инфузированного MB-CART2019.1.
Дни 2, 6, 9; Недели 2, 3, 4, 6, 8, 12, месяцы 6, 9 и 12 после инфузии MB-CART2019.1
Общая выживаемость
Временное ограничение: 12 месяцев после инфузии MB-CART2019.1
Определение общей выживаемости (ОВ) после инфузии MB-CART2019.1
12 месяцев после инфузии MB-CART2019.1
Лучший общий ответ (BOR)
Временное ограничение: Недели 4 + 12, месяцы 6 + 12 после инфузии MB-CART2019.1
Лучший общий ответ зарегистрирован для исследуемого лечения после инфузии MB-CART2019.1 по оценке исследователя
Недели 4 + 12, месяцы 6 + 12 после инфузии MB-CART2019.1
Возникновение В-клеточной аплазии
Временное ограничение: недели 2, 4, 8, 12; 6, 9, 12 месяцев после инфузии MB-CART2019.1
Оценка образцов крови на наличие В-клеточной аплазии
недели 2, 4, 8, 12; 6, 9, 12 месяцев после инфузии MB-CART2019.1

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Miltenyi Biomedicine GmbH

Соавторы

ICON plc

Следователи

  • Главный следователь: Peter Borchmann, Prof. Dr., University Hospital Cologne

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

25 февраля 2019 г.

Первичное завершение (Действительный)

17 декабря 2020 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

31 декабря 2025 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

25 февраля 2019 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

8 марта 2019 г.

Первый опубликованный (Действительный)

12 марта 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

23 марта 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

22 марта 2023 г.

Последняя проверка

1 марта 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • M-2018-331

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования В-клеточная неходжкинская лимфома

  • Medical College of Wisconsin
    University of Wisconsin, Madison; Amgen
    Рекрутинг
    Блинатумомаб после TCR Alpha Beta/CD19-истощенной HCT
    В-клеточный острый лимфобластный лейкоз | B-клеточный острый лимфобластный лейкоз у детей | B-Cell ВСЕ, Детство
    Соединенные Штаты

Клинические исследования MB-CART2019.1 Уровень дозы 1

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Vietnam

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться