Sikkerhed ved MB-CART2019.1 hos lymfompatienter (MB-CART2019.1 lymfom/DALY 1)

Inklusionskriterier:

1. Refraktær/tilbagefaldende B-NHL (herunder malign transformation som Richters transformation) uden tilgængelig godkendt standardbehandling. Herunder, men ikke begrænset til:

   1. Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL): recidiverende/refraktær sygdom efter ASCT eller ikke egnet til ASCT efter førstelinjebehandling; transformation fra CLL, SLL eller FL tilladt
   2. Follikulært lymfom: mindst 2 tidligere regimer og progression
   3. Mantelcellelymfom: efter 1. CR med recidiverende sygdom, progressiv sygdom under førstelinje rituximab kemoterapi eller vedvarende sygdom efter første linje rituximab kemoterapi og ikke kvalificeret eller egnet til konventionel terapi, ASCT eller recidiverende efter tidligere autolog SCT, tidligere terapier inkl. ibrutinib, hvis det ikke er kontraindiceret
   4. CLL og SLL: efter mindst to behandlingslinjer inklusive btk-hæmmer ibrutinib og bcl2-hæmmer venetoclax (hvis ikke kontraindiceret), skal patienter have været refraktære over for mindst et af stofferne

   Patienter med kriterie 1b-d vil kun være berettiget til del I, dosiskohorte 1.

2. Patienter i kohorte 1a skal have histologisk bekræftet DLBCL og associerede undertyper med tilbagefald eller refraktær sygdom efter førstelinje kemo-immunterapi og være ude af stand til at modtage HSCT

3. Histologisk bekræftet DLBCL og associerede undertyper, defineret af WHO 2016 klassifikation:

   • DLBCL ikke andet specificeret (NOS)
   • Højgradigt B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejringer med DLBCL histologi (DHL/THL) og FL3B
   • Aggressiv B-celle lymfom
   • T-celle/histocyt rigt B-celle lymfom
   • Primært mediastinalt B-celle lymfom
   • EBV+ DLBCL
   • Transformeret lymfom (f. transformeret follikulær eller marginal zone lymfom)
4. Første linje kemo-immunoterapi er defineret som terapi, der indeholder kombinationen af ​​CD20 målrettet immunterapi og cytotoksisk kemoterapi.

5. Kemoterapi-refraktær sygdom er defineret som en eller flere af følgende:

   • Ingen respons på første behandlingslinje

     • PD som bedste respons på førstelinjebehandlingsregimen
     • SD som bedste respons efter 4 cyklusser med førstelinjebehandling
   • Sygdomsprogression eller tilbagefald ≤12 måneders førstelinjebehandling (skal have biopsi bevist tilbagefald hos recidiverende individer)

6. Uberettigelse til HSCT er defineret som at have ET af følgende kriterier:

   • Alder baseret på landespecifik definition
   • Nedsat lungefunktion (DLCO eller FEV1 ≤60%)
   • Nedsat hjertefunktion (LVEF
   • Nedsat nyrefunktion (CrCl
   • Nedsat leverfunktion (AST/ALT >3 x ULN, bilirubin >1,5 x ULN eller patientens baseline)

   Derudover skal alle patienter opfylde følgende kriterier:

7. Alder ≥18 år
8. Målbar sygdom i henhold til Lugano kriterier

9. CD19- eller CD20-tumorekspression er ikke påkrævet efter første linje kemo-immunterapi.

   1. Skal have arkivvæv tilgængeligt, hvis modtaget CD19-målrettet terapi eller CD20-antistof, skal arkivvæv være opnået efter den terapi
   2. Skal have mindst 10 ufarvede vævsglas til rådighed
   3. Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt, skal være villig til at gennemgå forsøg på gentagen biopsi og finnålsaspiration

10. Hvis du har en historie med CNS-sygdom, skal du have:

    1. Ingen tegn eller symptomer på CNS-sygdom
    2. Ingen aktiv sygdom på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)
    3. Fravær af storcellet lymfom i cerebral spinalvæske (CSF) på cytospinpræparat og flowcytometri, uanset antallet af hvide blodlegemer

11. Hvis har en historie med cerebral vaskulær ulykke (CVA):

    1. CVA-hændelsen skal være >12 måneder før leukaferesen
    2. Eventuelle neurologiske mangler skal være stabile
12. Estimeret forventet levetid på >3 måneder bortset fra primær sygdom
13. Intet fødedygtigt potentiale (dvs. postmenopausal, fravær af menstruationsblødning i mindst 1 år), hysterektomi, bilateral ovariektomi eller tubal snit/ligation) eller negativ graviditetstest ved screening og før kemoterapi hos kvinder i den fødedygtige alder. Seksuelt aktive kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør bruge en af ​​følgende yderst effektive præventionsmetoder (Pearl index
14. Underskrevet og dateret informeret samtykke før udførelse af en prøvespecifik procedure

Ekskluderingskriterier:

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus >2
2. Absolut neutrofiltal (ANC)
3. Blodpladetal
4. Absolut lymfocyttal
5. Tilstedeværelse af leukæmi/lymfomceller i perifert blod
6. Primært CNS lymfom
7. Ude af stand til at give informeret samtykke
8. Kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv infektion med hepatitis B (HGsAg positiv)
9. Kendt historie med infektion med hepatitis C-virus, medmindre den er behandlet og bekræftet som polymerasekædereaktion (PCR) negativ
10. Kendt historie eller tilstedeværelse af anfaldsaktiviteter eller på aktiv medicin mod anfald inden for de foregående 12 måneder
11. Kendt historie med CVA inden for tidligere 12 måneder
12. Kendt historie eller tilstedeværelse af autoimmun CNS-sygdom, såsom multipel sklerose, optisk neuritis eller anden immunologisk eller inflammatorisk sygdom
13. Tilstedeværelse af CNS-sygdom, der efter investigators vurdering kan svække evnen til at vurdere neurotoksicitet
14. Aktiv systemisk svampe-, viral eller bakteriel infektion
15. Klinisk hjertesvigt med New York Heart Association klasse ≥2 eller LVEF
16. Hvilende iltmætning
17. Leverdysfunktion som angivet ved total bilirubin, ASAT og/eller ALAT >5 x institutionel ULN, medmindre det direkte kan tilskrives patientens tumor
18. CrCl
19. Gravid eller ammende kvinde
20. Aktiv sekundær malignitet, der kræver behandling
21. Medicinsk tilstand, der kræver langvarig brug af systemiske kortikosteroider >10 mg/dag
22. Samtidig strålebehandling (tillader op til tidspunktet for leukaferese)
23. Baseline demens, der ville interferere med terapi eller monitorering, bestemt ved hjælp af mini-mental statusundersøgelse ved baseline
24. Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for ethvert lægemiddel eller dets ingredienser/urenheder, som er planlagt til at blive givet under forsøgsdeltagelse, f.eks. som en del af den obligatoriske lymfodepletionsprotokol, præmedicinering til infusion eller redningsmedicin/redningsterapier til behandlingsrelaterede toksiciteter
25. Patienter, hvor sådan medicin (se eksklusionskriterium 24) er kontraindiceret af andre årsager end overfølsomhed (f.eks. levende vacciner og fludarabin)
26. Afslag på deltagelse i CAR-T langtidsopfølgning (LTFU).
27. Afvisning af at gennemgå kernenålebiopsi eller finnålsaspiration af tumor på dag 2-5 efter MB-CART-infusion og på tidspunktet for sygdomsprogression og tilbagefald