進行性固形腫瘍患者におけるフルキンチニブとシンチリマブの併用

包含基準:

1. 署名済みのインフォームド コンセント;
2. 18～75歳; BMI≧18.5;
3. 用量漸増段階：組織学的または細胞学的に診断された切除不能または転移性の進行性固形腫瘍（肝細胞がん、卵巣がん、子宮内膜がん、胸腺がん、NSCLC、および腎がんを含む）;拡大期：組織学的または細胞学的に診断された切除不能または転移性の進行肝細胞がん、腎がん、子宮内膜がん、消化管腫瘍。
4. 拡大期の被験者は、MSI または dMMR の検査のために組織標本を提供する必要があります。

5. -以前の抗腫瘍システム治療の要件：

   • 用量漸増段階：標準治療に失敗した患者（治療後の疾患の進行または治療の耐え難い副作用）、標準治療法がない、または標準治療を受けることができない患者

   • 研究拡大段階に登録された患者は、疾患の進行後に標準治療を受ける必要があるか、毒性が耐えられないか、標準治療を受けることができません。 肝細胞がん、腎細胞がん、子宮内膜がん、消化管腫瘍（胃腺がん、胃食道接合部腺がん、結腸直腸腺がん）の標準治療要件は次のとおりです。

     • 肝細胞癌患者は、分子標的療法（ソラフェニブまたはレンバチニブ）または全身化学療法（亜ヒ酸塩単独療法またはオキサリプラチンベースの併用薬）を受けています。
     • 腎細胞癌の患者は、標準的な全身抗腫瘍治療（スニチニブ、ソラフェニブ、ペゾパニブ、アキシチニブ、カルボチニブ、ベバシズマブとIFN-α、テムシロリムス、インターロイキン-2またはIFN-αの併用）を受けています。
     • 子宮内膜がん患者は、全身抗腫瘍療法（ホルモン療法を除く）を受けています。
     • 胃腺癌および胃食道接合部腺癌の患者は、以前に標準的な化学療法に失敗しました。
     • 結腸直腸腺癌の患者は、以前にフルオロウラシル + ロイコボリン + プラチナまたはイリノテカン ± セツキシマブまたはベバシズマブの併用療法を受けています。
6. 0-1のECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）のパフォーマンスステータス;
7. -肝細胞がんのChild-PughスコアA（<7）;
8. 反応評価基準（RECIST 1.1）による測定可能な病変、胃癌患者は胃の外側に測定可能な病変を必要とする（評価可能な病変のみを有する患者は、用量漸増段階に適格である）;患者が唯一の病変に対して局所療法を受けた場合、局所療法後の疾患の進行を確認する画像の証拠が必要です。

9. 初回投与前7日以内の骨髄、肝機能、腎機能評価の検査値は、以下の要件を満たす必要があります。

   • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L、血小板数 ≥ 100 x 109/L (HCC 患者の血小板 ≥ 80 × 109 / L ) およびヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL;
   • -TBIL≤1.5×ULN;
   • -ALTおよび/またはAST≦1.5×ULN、または肝転移/肝細胞がんの被験者の場合は≦3×ULN;
   • アルブミン≧28g/L；
   • -クレアチニン≤1.5×ULNまたはクレアチニンクリアランス≥50 mL /分;
   • 尿検査によるタンパク尿<2+;タンパク尿が 2+ 以上の場合、24 時間尿タンパク検査でタンパク尿 #1g が必要です。
   • -INR ≤ 1.5 および APTT ≤ 1.5 × ULN;
10. 12週間以上の平均余命;
11. -妊娠可能な女性患者の場合、最初の投与前7日以内の血液妊娠検査が陰性。 妊娠可能な女性および男性患者は、研究中および最後の投与後6か月以内に効果的な避妊方法を使用することに同意します。たとえば、二重バリア避妊、コンドーム、経口または注射避妊薬、子宮内避妊器具、禁欲などです。 すべての女性患者は、女性患者に自然閉経があるか、人工閉経または不妊手術（子宮摘出術、両側付属肢切除術）を受けていない限り、妊娠可能であると見なされます。

除外基準:

1. 以前の抗腫瘍療法による有害事象は、プラチナ化学療法によって引き起こされた CTCAE グレード 2 以下の脱毛症および末梢神経毒性を除いて、CTCAE グレード 1 以下には回復していません。
2. -スクリーニング前の5年以内に他の悪性腫瘍に苦しんでいる（治癒した基底細胞癌または皮膚の扁平上皮癌、上皮内子宮頸癌を期待する）用量拡大段階の患者のみ;
3. -線維層状肝細胞癌または肉腫様肝細胞癌または上記の病理学的タイプの構成要素（HCC）、または組織学的診断によって確認された胃扁平上皮癌または胃腺扁平上皮癌
4. -以前またはスクリーニングにおける中枢神経系（CNS）転移;
5. -最初の投与前の4週間以内の承認済みまたは治験薬による体系的な抗腫瘍療法には、以下が含まれますが、これらに限定されません：化学療法（経口フルオロウラシルに必要な2週間のウォッシュアウト期間）、内分泌療法、および生物免疫療法、標的療法（低分子標的療法の場合は 2 週間または 5 半減期のウォッシュアウト期間）および伝統的な漢方薬（抗腫瘍の明確な適応がある伝統的な漢方薬に限る。最初の治療の前に 1 週​​間のウォッシュアウト期間が必要）投薬）;
6. -最初の投与前の4週間以内の根治的放射線療法（25％以上の骨髄が関与）;
7. -初回投与前60日以内の小線源治療（放射性ビーズ注入など）;
8. -抗PD-1、または抗PD-L1 / 12抗体または抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）抗体（またはT細胞共刺激またはチェックポイント経路に作用する他の抗体）またはフルキンチニブによる治療以前の治療;
9. -初回投与前4週間以内の全身療法のためのステロイド（1日10mg以上のプレドニゾンまたは他の同等のホルモン）または他の免疫抑制剤。 10mg/日以下のプレドニゾンまたは同等の用量の他のコルチコステロイド);
10. -間質性肺炎、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、肝炎、下垂体炎症、血管炎、全身性エリテマトーデスなどを含むがこれらに限定されない、活動的な自己免疫疾患または自己免疫疾患の病歴 ホルモン補充によってのみ制御できる甲状腺機能低下症の患者を除く治療およびインスリン補充療法のみを必要とする I 型糖尿病患者);
11. -最初の投与前の4週間以内の生または弱毒生ワクチン、または研究期間中に計画されています。
12. -最初の投与前60日以内の大手術;
13. -手術または侵襲的治療（穿刺生検、静脈内カテーテル法を除く）、または治癒していない傷、潰瘍、最初の投与前の4週間以内の骨折;
14. -制御不能な悪性胸水、腹水または心嚢液（研究者が判断した利尿または穿刺ドレナージによって効果的に制御されていないと定義）;
15. -収縮期血圧≥140 mmHgおよび/または拡張期血圧≥90 mmHgとして定義される薬物制御不能高血圧;
16. 薬物の吸収に影響を与える疾患または状態、または治験薬を経口摂取できない;
17. CYP3A4 インデューサーまたはインヒビター、P-gp または BCRP (Breast Cancer Resistant Protein) 基質は、初回投与前の 2 週間以内または 5 半減期未満 (どちらか長い方) に摂取された
18. 患者は、胃および十二指腸の活動性潰瘍、潰瘍性大腸炎およびその他の消化管疾患、または活動性出血を伴う切除不能な腫瘍、または研究者によって判断された消化管出血および穿孔を引き起こす可能性のあるその他の状態を持っています。または消化管穿孔または消化管瘻の存在は、以前の外科的治療の後に治癒していません。
19. -重症度（下血、吐血、喀血、血便など）に関係なく、最初の投与前2か月以内に出血傾向の証拠または病歴がある患者;
20. -肺動脈、上大静脈、下大静脈などの主要血管への腫瘍浸潤によるスクリーニングでの出血のリスクが高い、研究者によって決定された;
21. -初回投与前6か月以内の動脈血栓症または深部静脈血栓症、または初回投与前12か月以内の血栓塞栓イベント（脳卒中および/または一過性脳虚血発作を含む）;または移植された静脈注入ポンプまたはカテーテル由来の血栓症、またはそれら表在静脈血栓症を伴う;
22. -重大な臨床的意義のある心血管疾患には、急性心筋梗塞、重度/不安定狭心症、または最初の投与前6か月以内の冠動脈バイパス移植、ニューヨーク心臓協会（NYHA）のグレード2以上のうっ血性心不全が含まれますが、これらに限定されません。左心室駆出率 (LVEF) < 50%;
23. 研究者が判断した臨床的に重大な異常な電解質異常;
24. -スクリーニング時の最初の投与前の活動性感染症または原因不明の発熱（体温> 38.5 oC）;
25. -抗結核治療を受けている活動性肺結核の患者、または最初の投与前の1年以内に抗結核治療を受けた患者;
26. -肺線維症、間質性肺炎、塵肺症、放射線肺炎、薬物関連肺炎、肺機能の重度の障害などの病歴。薬物関連の疑いのある肺毒性の検出と治療を妨げる可能性があります。ただし、放射線中の放射線肺炎を除く治療エリア;
27. -確認されたヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染;
28. -活動性ウイルス性肝炎[HBsAgおよび/またはHbcAbが陽性であり、HBV（B型肝炎ウイルス）DNA> 10000コピー/ mLまたは> 2000 IU / mLを含む臨床的に重要な肝疾患; HCV（C型肝炎ウイルス）抗体陽性およびHCV RNA陽性]、または他の活動性肝炎、臨床的に重要な中等度から重度の肝硬変;
29. -最初の投与前の4週間以内に服用した未承認の薬。
30. 妊娠中または授乳中の女性患者;
31. シンチリマブまたはフルキンチニブのいずれかの成分に対するアレルギー歴、またはモノ抗体に対する重大なアレルギー歴;
32. 研究者が患者を本研究への参加に適さないと判断する条件