Фруквинтиниб в комбинации с синтилимабом у пациентов с распространенной солидной опухолью

Критерии включения:

1. Подписанное информированное согласие;
2. 18-75 лет; ИМТ≥18,5;
3. Фаза повышения дозы: Гистологически или цитологически диагностированная нерезектабельная или метастатическая солидная опухоль (включая печеночно-клеточный рак, рак яичников, рак эндометрия, рак тимуса, НМРЛ и рак почки); Фаза расширения: гистологически или цитологически диагностированный нерезектабельный или метастатический распространенный рак печени, рак почки, рак эндометрия, опухоль желудочно-кишечного тракта;
4. Субъекты в фазе расширения должны предоставить образец ткани для теста MSI или dMMR;

5. Требования к предшествующей противоопухолевой системной терапии:

   • Стадия повышения дозы: пациенты, у которых стандартное лечение оказалось неэффективным (прогрессирование заболевания после лечения или невыносимые побочные эффекты лечения), у которых нет стандартного метода лечения или которые не могут получить стандартное лечение.

   • Пациенты, включенные в фазу расширения исследования, должны получать стандартное лечение после прогрессирования заболевания, или если токсичность становится непереносимой, или они не могут получать стандартное лечение. Стандартные требования к лечению пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, почечно-клеточной карциномой, раком эндометрия и опухолями желудочно-кишечного тракта (аденокарцинома желудка, аденокарцинома желудочно-пищеводного перехода и колоректальная аденокарцинома) следующие:

     • Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой получали таргетную молекулярную терапию (сорафениб или ленватиниб) и/или системную химиотерапию (монотерапия арсенитом или комбинированные препараты на основе оксалиплатина);
     • Пациенты с почечно-клеточным раком получали стандартное системное противоопухолевое лечение (сунитиниб, сорафениб, пезопаниб, акситиниб, карботиниб, бевацизумаб в сочетании с IFN-α, темсиролимусом, интерлейкином-2 или IFN-α);
     • Больные раком эндометрия получали системную противоопухолевую терапию (кроме гормонотерапии);
     • Пациенты с аденокарциномой желудка и аденокарциномой желудочно-пищеводного соединения ранее не получали стандартной химиотерапии;
     • Пациенты с колоректальной аденокарциномой ранее получали комбинированную терапию фторурацилом + лейковорином + платиной или иринотеканом + цетуксимабом или бевацизумабом.
6. ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) статус производительности 0-1;
7. оценка по шкале Чайлд-Пью А (< 7) для печеночно-клеточного рака;
8. Поддающиеся измерению поражения в соответствии с критериями оценки ответа (RECIST 1.1) ，пациенты с раком желудка нуждаются в поддающихся измерению поражениях вне желудка (пациенты только с поддающимися оценке поражениями имеют право на этап повышения дозы); Если пациенту была проведена регионарная терапия единственного поражения, которое у нее есть, у него должны быть данные визуализации, подтверждающие прогрессирование заболевания после регионарной терапии;

9. Значение теста для оценки функции костного мозга, печени и почек в течение 7 дней до первого введения должно соответствовать следующим требованиям:

   • абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л, количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (тромбоциты у пациентов с ГЦК ≥ 80 × 109/л) и гемоглобин ≥ 9,0 г/дл;
   • ТБИЛ ≤ 1,5 × ВГН;
   • АЛТ и/или АСТ ≤ 1,5 × ВГН или ≤ 3 × ВГН для субъектов с метастазами в печень/печеночно-клеточным раком;
   • Альбумин ≥ 28 г/л;
   • креатинин ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин;
   • Протеинурия <2+ в анализе мочи; при протеинурии ≥2+ требуется протеинурия ≥1 г по результатам 24-часового анализа мочи на белок;
   • МНО ≤ 1,5 и АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН;
10. продолжительность жизни более 12 недель;
11. Отрицательный результат анализа крови на беременность в течение 7 дней до первой дозы для фертильных женщин. Фертильные пациенты женского и мужского пола соглашаются использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после введения последней дозы, такие как двойная барьерная контрацепция, презервативы, оральные или инъекционные контрацептивы, внутриматочные спирали, воздержание и т. д. Все пациентки женского пола будут считаться фертильными, за исключением случаев, когда у пациентки женского пола наступила естественная менопауза или она подверглась искусственной менопаузе или стерилизации (гистерэктомия, двусторонняя резекция придатка);

Критерий исключения:

1. Нежелательные явления, связанные с предшествующей противоопухолевой терапией, не уменьшились до ≤ CTCAE Grade 1, за исключением алопеции и периферической нейротоксичности с ≤ CTCAE Grade 2, вызванных химиотерапией платиной;
2. Страдание другими злокачественными опухолями в течение 5 лет до скрининга (за исключением излеченного базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ) только для пациентов на стадии увеличения дозы;
3. Фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома или саркоматоидная гепатоцеллюлярная карцинома или компонент вышеуказанных патологических типов (ГЦК), или плоскоклеточная карцинома желудка, или адено-плоскоклеточная карцинома желудка, подтвержденная гистологическим диагнозом
4. метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) при предыдущем обследовании или скрининге;
5. Систематическая противоопухолевая терапия одобренными или исследуемыми препаратами в течение 4 недель до первого приема, включая, помимо прочего: химиотерапию (для перорального приема фторурацила требуется 2-недельный период вымывания), эндокринную терапию и биоиммунотерапию, таргетную терапию (2-недельный или 5-недельный период вымывания для таргетной терапии с малыми молекулами) и традиционная китайская медицина (ограничивается традиционной китайской медициной с четкими показаниями для противоопухолевого лечения; требуется 1-недельный период вымывания перед первым дозирование);
6. Радикальная лучевая терапия (вовлечено более 25% костного мозга) в течение 4 недель до первого введения дозы;
7. брахитерапия (например, имплантация радиоактивных шариков) в течение 60 дней до первого введения;
8. Любая терапия антителами против PD-1 или анти-PD-L1/l2, или антителами против цитотоксического антигена-4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4) (или любыми другими антителами, действующими на ко-стимулирующий путь Т-клеток или сигнальные точки) или фруктинибом лечение в предыдущем;
9. Стероиды (более 10 мг/день преднизона или других эквивалентных гормонов) или другие иммунодепрессанты для системной терапии в течение 4 недель до первого приема, за исключением назального спрея, ингаляционного или другого местного применения стероидов (т. не более 10 мг/сут преднизолона или эквивалентных доз других кортикостероидов);
10. История любого активного аутоиммунного заболевания или аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, интерстициальную пневмонию, увеит, воспалительное заболевание кишечника, гепатит, воспаление гипофиза, васкулит, системную красную волчанку и т. д. (за исключением пациентов с гипотиреозом, который можно контролировать только заместительной гормональной терапией). терапии и пациентов с сахарным диабетом I типа, которым требуется только заместительная терапия инсулином);
11. Любая живая или аттенуированная живая вакцина в течение 4 недель до первой дозы или запланированная на время исследования;
12. Крупные операции в течение 60 дней до первой дозы;
13. Любое оперативное вмешательство или инвазивное лечение (кроме пункционной биопсии, внутривенной катетеризации) или незаживающие раны, язвы, переломы в течение 4 недель до первого введения дозы;
14. Неконтролируемый злокачественный плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот (определяемый как неэффективно контролируемый диурезом или пункционным дренажем, по оценке исследователей);
15. Лекарственная неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт.ст.;
16. Любое заболевание или состояние, влияющее на всасывание лекарственного средства, или невозможность перорального приема исследуемого лекарственного средства;
17. Индукторы или ингибиторы CYP3A4, субстраты P-gp или BCRP (белок, устойчивый к раку молочной железы) принимались в течение 2 недель или менее чем за 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первого приема.
18. У больных активная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит и другие заболевания пищеварительного тракта или нерезектабельные опухоли с активным кровотечением или другие состояния, которые по оценке исследователей могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение и перфорацию; или наличие перфорации желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечного свища, не вылеченных после предшествующего хирургического лечения;
19. Пациенты с признаками или анамнезом склонности к кровотечению в течение 2 месяцев до первого введения дозы, независимо от тяжести (например, мелена, кровавая рвота, кровохарканье, кровавый стул);
20. Высокий риск кровотечения при скрининге из-за инвазии опухоли в крупные сосуды, такие как легочная артерия, верхняя полая вена или нижняя полая вена, как определено исследователями;
21. Артериальный тромбоз или тромбоз глубоких вен в течение 6 месяцев до первого введения дозы, или тромбоэмболические явления (включая инсульт и/или транзиторную ишемическую атаку) в течение 12 месяцев до первого введения дозы, или из-за имплантированного венозного инфузионного насоса или катетерного тромбоза, или те, при поверхностном венозном тромбозе;
22. Сердечно-сосудистые заболевания, имеющие важное клиническое значение, включая, помимо прочего, острый инфаркт миокарда, тяжелую/нестабильную стенокардию или аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев до первого введения дозы, застойную сердечную недостаточность со степенью ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%;
23. Клинически значимая аномальная электролитная аномалия по оценке исследователей;
24. Активная инфекция или лихорадка неизвестного происхождения до первого введения дозы (температура тела > 38,5 oC) при скрининге;
25. Пациенты с активным туберкулезом легких, получающие противотуберкулезное лечение или получающие противотуберкулезное лечение в течение 1 года до первого введения дозы;
26. История легочного фиброза, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, лучевого пневмонита, лекарственной пневмонии, тяжелого нарушения функции легких и т. д., которые могут препятствовать выявлению и лечению подозрения на лекарственную токсичность легких, за исключением лучевого пневмонита при радиационном зона обработки;
27. Подтвержденная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ);
28. Клинически значимое заболевание печени, включая активный вирусный гепатит [HBsAg и/или HbcAb положительны и ДНК HBV (вируса гепатита В)> 10000 копий/мл или> 2000 МЕ/мл; HCV (вирус гепатита C) положительный на антитела и РНК HCV положительный] или другой активный гепатит, клинически значимый умеренный или тяжелый цирроз печени;
29. Любой неутвержденный препарат, принятый в течение 4 недель до первого приема.
30. Пациентки женского пола с беременностью или кормлением грудью;
31. Аллергия в анамнезе на любой ингредиент синтилимаба или фруктиниба или выраженная аллергия на любое моноантитело в анамнезе;
32. Любое состояние, по которому исследователи оценивают пациентов, не подходящих для участия в этом исследовании.