Fruquintinib in Kombination mit Sintilimab bei Patienten mit fortgeschrittenem solidem Tumor

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung;
2. 18-75 Jahre alt; BMI≥18,5;
3. Dosissteigerungsphase: Histologisch oder zytologisch diagnostizierter inoperabler oder metastasierter fortgeschrittener solider Tumor (einschließlich Leberzellkrebs, Eierstockkrebs, Endometriumkrebs, Thymuskrebs, NSCLC und Nierenkrebs); Expansionsphase: Histologisch oder zytologisch diagnostizierter inoperabler oder metastasierter fortgeschrittener Leberzellkrebs, Nierenkrebs, Endometriumkrebs, Magen-Darm-Tumor;
4. Probanden in der Expansionsphase müssen eine Gewebeprobe für den MSI- oder dMMR-Test bereitstellen;

5. Voraussetzungen für eine vorangegangene Anti-Tumor-Systemtherapie:

   • Dosiseskalationsstufe: Patienten, bei denen die Standardbehandlung fehlgeschlagen ist (Krankheitsprogression nach der Behandlung oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen der Behandlung), keine Standardbehandlungsmethode oder keine Standardbehandlung erhalten können

   • Patienten, die in die Studienexpansionsphase aufgenommen werden, müssen nach Fortschreiten der Krankheit eine Standardbehandlung erhalten oder die Toxizität ist nicht tolerierbar oder sie können keine Standardbehandlung erhalten. Die Standardbehandlungsanforderungen für Patienten mit hepatozellulärem Karzinom, Nierenzellkarzinom, Endometriumkarzinom und Magen-Darm-Tumoren (Magen-Adenokarzinom, Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs und kolorektales Adenokarzinom) sind wie folgt:

     • Patienten mit hepatozellulärem Karzinom haben eine zielgerichtete molekulare Therapie (Sorafenib oder Lenvatinib) oder/und eine systemische Chemotherapie (Arsenit-Monotherapie oder Kombinationspräparate auf Oxaliplatinbasis) erhalten;
     • Patienten mit Nierenzellkarzinom haben eine standardmäßige systemische Antitumorbehandlung erhalten (Sunitinib, Sorafenib, Pezopanib, Axitinib, Carbotinib, Bevacizumab in Kombination mit IFN-α, Temsirolimus, Interleukin-2 oder IFN-α);
     • Patientinnen mit Endometriumkarzinom haben eine systemische Antitumortherapie (außer Hormontherapie) erhalten;
     • Patienten mit Adenokarzinom des Magens und Adenokarzinom des gastroösophagealen Überganges haben zuvor eine Standard-Chemotherapie nicht bestanden;
     • Patienten mit kolorektalem Adenokarzinom haben zuvor eine Kombinationstherapie mit Fluorouracil + Leucovorin + Platin oder Irinotecan ± Cetuximab oder Bevacizumab erhalten.
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus von 0-1;
7. Child-Pugh-Score von A (< 7) für Leberzellkrebs;
8. Messbare Läsionen gemäß den Bewertungskriterien für das Ansprechen (RECIST 1.1) ，Patienten mit Magenkrebs benötigen messbare Läsionen außerhalb des Magens (Patienten mit nur auswertbaren Läsionen kommen für die Dosiseskalationsstufe in Frage); Wenn der Patient eine Regionaltherapie an der einzigen Läsion hatte, die er/sie hat, muss es einen bildgebenden Nachweis geben, der das Fortschreiten der Krankheit nach der Regionaltherapie bestätigt;

9. Der Testwert für die Beurteilung der Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis sollte die folgenden Anforderungen erfüllen:

   • absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L (Thrombozytenzahl bei HCC-Patienten ≥ 80 × 109 / L) und Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL;
   • TBIL ≤ 1,5 × ULN;
   • ALT und/oder AST ≤ 1,5 × ULN oder ≤ 3 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen/Leberzellkrebs;
   • Albumin ≥ 28 g/l;
   • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min;
   • Proteinurie <2+ durch Urinanalyse; wenn Proteinurie ≥2+, Proteinurie #1g durch 24-Stunden-Urinproteintest erforderlich ist;
   • INR ≤ 1,5 und APTT ≤ 1,5 × ULN;
10. Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen;
11. Negativer Blutschwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung für fruchtbare Patientinnen. Fruchtbare weibliche und männliche Patienten stimmen zu, während der Studie und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, wie z. Alle Patientinnen gelten als fruchtbar, es sei denn, die Patientin hat eine natürliche Menopause oder wurde einer künstlichen Menopause oder Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Anhängselresektion) unterzogen;

Ausschlusskriterien:

1. Die Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Antitumortherapie haben sich nicht auf ≤ CTCAE-Grad 1 erholt, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neurotoxizität mit ≤ CTCAE-Grad 2, verursacht durch eine Platin-Chemotherapie;
2. Leiden an anderen bösartigen Tumoren innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening (erwarten Sie geheiltes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ) nur für Patienten in der Dosiserweiterungsphase;
3. Fibrolamellares hepatozelluläres Karzinom oder sarkomatoides hepatozelluläres Karzinom oder eine Komponente der oben genannten pathologischen Typen (HCC) oder Plattenepithelkarzinom des Magens oder adenosquamöses Karzinom des Magens, bestätigt durch histologische Diagnose
4. Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) in früheren oder Screening;
5. Systematische Antitumortherapie mit zugelassenen oder Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Chemotherapie (eine 2-wöchige Auswaschphase erforderlich für orales Fluorouracil), endokrine Therapie und Bioimmuntherapie, zielgerichtete Therapie (Eine Auswaschphase von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten für die Zieltherapie mit kleinen Molekülen) und traditionelle chinesische Medizin (beschränkt auf die traditionelle chinesische Medizin mit klarer Indikation für Antitumor; eine einwöchige Auswaschphase vor der ersten erforderlich Dosierung);
6. Radikale Strahlentherapie (mehr als 25 % Beteiligung des Knochenmarks) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosisgabe;
7. Brachytherapie (z. B. Implantation radioaktiver Kügelchen) innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Dosisgabe;
8. Jegliche Therapie mit Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1/12-Antikörpern oder anti-zytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (oder jedem anderen Antikörper, der auf den kostimulatorischen T-Zell- oder Checkpoint-Signalweg wirkt) oder Fruquintinib Behandlung in der Vergangenheit;
9. Steroide (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder andere äquivalente Hormone) oder andere Immunsuppressiva zur systemischen Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, außer Nasenspray, Inhalation oder andere topische Anwendung von Steroiden (d. h. nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide);
10. Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf interstitielle Pneumonie, Uveitis, entzündliche Darmerkrankung, Hepatitis, Hypophysenentzündung, Vaskulitis, systemischer Lupus erythematodes usw. (außer Patienten mit Hypothyreose, die nur durch Hormonersatz kontrolliert werden kann Therapie und Patienten mit Typ-I-Diabetes, die nur eine Insulinersatztherapie benötigen);
11. Jeder lebende oder attenuierte Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung oder geplant für die Dauer der Studie;
12. Größere Operationen innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Verabreichung;
13. Jede Operation oder invasive Behandlung (außer Punktionsbiopsie, intravenöse Katheterisierung) oder nicht verheilte Wunden, Geschwüre, Frakturen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis;
14. Unkontrollierbarer maligner Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss (definiert als ineffektiv kontrolliert durch Diurese oder Punktionsdrainage, beurteilt durch Prüfärzte);
15. Arzneimittelunkontrollierbarer Bluthochdruck, definiert als systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg;
16. Jede Krankheit oder jeder Zustand, der die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt, oder die Unfähigkeit, das Prüfpräparat oral einzunehmen;
17. CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren, P-gp- oder BCRP-Substrate (Breast Cancer Resistant Protein) wurden innerhalb von 2 Wochen oder weniger als 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger war) vor der ersten Dosis eingenommen
18. Die Patienten haben ein aktives Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, Colitis ulcerosa und andere Erkrankungen des Verdauungstrakts oder nicht resezierbare Tumore mit aktiver Blutung oder andere Zustände, die nach Einschätzung der Ermittler gastrointestinale Blutungen und Perforationen verursachen können; oder das Vorhandensein einer Magen-Darm-Perforation oder einer Magen-Darm-Fistel, die nach einer vorherigen chirurgischen Behandlung nicht geheilt wurde;
19. Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte von Blutungsneigung innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis, unabhängig vom Schweregrad (wie z. B. Meläna, Hämatemesis, Hämoptyse, blutiger Stuhl)
20. Hohes Blutungsrisiko beim Screening aufgrund einer Tumorinvasion in größere Gefäße, wie z. B. die Lungenarterie, die obere Hohlvene oder die untere Hohlvene, wie von den Prüfärzten festgestellt;
21. Arterielle Thrombose oder tiefe Venenthrombose innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosierung oder thromboembolische Ereignisse (einschließlich Schlaganfall und/oder transitorische ischämische Attacke) innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosierung; oder aufgrund einer implantierten venösen Infusionspumpe oder einer katheterinduzierten Thrombose ， oder solche mit oberflächlicher Venenthrombose;
22. Herz-Kreislauf-Erkrankungen von signifikanter klinischer Bedeutung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf akuten Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris oder Koronararterien-Bypass-Operation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung, dekompensierte Herzinsuffizienz mit Grad ≥ 2 der New York Heart Association (NYHA); Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
23. Klinisch signifikante abnormale Elektrolytanomalie, wie von den Ermittlern beurteilt;
24. Aktive Infektion oder Fieber unbekannter Ursache vor der ersten Verabreichung (Körpertemperatur > 38,5 oC) beim Screening;
25. Patienten mit aktiver Lungentuberkulose, die eine Anti-Tuberkulose-Behandlung oder eine Anti-Tuberkulose-Behandlung innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis erhalten;
26. Vorgeschichte von Lungenfibrose, interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis, arzneimittelbedingter Pneumonie, schwerer Beeinträchtigung der Lungenfunktion usw., die die Erkennung und Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen können, mit Ausnahme von Strahlenpneumonitis bei der Bestrahlung Behandlungsbereich;
27. Bestätigte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV);
28. Klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver Virushepatitis [HBsAg und/oder HbcAb ist positiv und HBV (Hepatitis-B-Virus)-DNA > 10.000 Kopien/ml oder > 2.000 IE/ml; HCV (Hepatitis-C-Virus)-Antikörper-positiv und HCV-RNA-positiv] oder andere aktive Hepatitis, klinisch signifikante mittelschwere bis schwere Zirrhose;
29. Jedes nicht zugelassene Medikament, das innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Einnahme eingenommen wird.
30. Weibliche Patienten mit Schwangerschaft oder Stillzeit;
31. Vorgeschichte von Allergien gegen einen Inhaltsstoff von Sintilimab oder Fruquintinib oder signifikante Vorgeschichte von Allergien gegen einen Monoantikörper;
32. Jede Bedingung, aufgrund derer die Prüfärzte Patienten für die Teilnahme an dieser Studie als nicht geeignet erachten