Fruquintinib in combinazione con Sintilimab in pazienti con tumore solido avanzato

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato;
2. 18-75 anni; indice di massa corporea≥18,5;
3. Fase di aumento della dose: tumore solido avanzato non resecabile o metastatico diagnosticato istologicamente o citologicamente (inclusi carcinoma epatico, carcinoma ovarico, carcinoma endometriale, carcinoma timico, NSCLC e carcinoma renale); Fase di espansione: carcinoma epatico avanzato non resecabile o metastatico diagnosticato istologicamente o citologicamente, carcinoma renale, carcinoma endometriale, tumore gastrointestinale;
4. I soggetti in fase di espansione devono fornire campioni di tessuto per il test di MSI o dMMR;

5. Requisiti per la precedente terapia del sistema antitumorale:

   • Fase di escalation della dose: pazienti che hanno fallito il trattamento standard (progressione della malattia dopo il trattamento o effetti collaterali intollerabili del trattamento), nessun metodo di trattamento standard o impossibilità a ricevere il trattamento standard

   • I pazienti arruolati nella fase di espansione dello studio devono ricevere un trattamento standard dopo la progressione della malattia, o la tossicità è intollerabile o non è in grado di ricevere un trattamento standard. I requisiti terapeutici standard per i pazienti con carcinoma epatocellulare, carcinoma a cellule renali, carcinoma endometriale e tumori gastrointestinali (adenocarcinoma gastrico, adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea e adenocarcinoma colorettale) sono i seguenti:

     • I pazienti con carcinoma epatocellulare hanno ricevuto una terapia a bersaglio molecolare (sorafenib o lenvatinib) o/e chemioterapia sistemica (monoterapia con arsenito o farmaci combinati a base di oxaliplatino);
     • I pazienti con carcinoma a cellule renali hanno ricevuto un trattamento antitumorale sistemico standard (sunitinib, sorafenib, pezopanib, axitinib, carbotinib, bevacizumab in combinazione con IFN-α, Temsirolimus, interleuchina-2 o IFN-α);
     • Le pazienti con carcinoma endometriale hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica (eccetto la terapia ormonale);
     • I pazienti con adenocarcinoma gastrico e adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea hanno precedentemente fallito la chemioterapia standard;
     • I pazienti con adenocarcinoma colorettale hanno precedentemente ricevuto una terapia di combinazione con fluorouracile + leucovorin + platino o irinotecan ± cetuximab o bevacizumab.
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status di 0-1;
7. Punteggio Child-Pugh di A (<7) per carcinoma epatico;
8. Lesioni misurabili secondo i criteri di valutazione della risposta (RECIST 1.1) ，i pazienti con cancro gastrico richiedono lesioni misurabili al di fuori dello stomaco (i pazienti con solo lesioni valutabili sono idonei per la fase di aumento della dose); Se il paziente è stato sottoposto a terapia regionale sull'unica lesione che ha, deve avere evidenza di imaging che confermi la progressione della malattia dopo la terapia regionale;

9. Il valore del test per la valutazione del midollo osseo, del fegato e della funzionalità renale entro 7 giorni prima della prima somministrazione deve soddisfare i seguenti requisiti:

   • conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (piastrine dei pazienti con HCC ≥ 80 × 109 / L) ed emoglobina ≥ 9,0 g/dL;
   • TBIL ≤ 1,5 × ULN;
   • ALT e/o AST ≤ 1,5 × ULN o ≤ 3 × ULN per soggetti con metastasi epatiche/tumore a cellule epatiche;
   • Albumina ≥ 28g/L；
   • Creatinina ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥50 ml/min;
   • Proteinuria <2+ all'analisi delle urine; se Proteinuria ≥2+, proteinuria #1g entro il test delle proteine ​​urinarie delle 24 ore è richiesto;
   • INR ≤ 1,5 e APTT ≤ 1,5 × ULN;
10. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane;
11. Negativo al test di gravidanza sul sangue entro 7 giorni prima della prima somministrazione per le pazienti di sesso femminile fertili. Pazienti fertili di sesso femminile e maschile accettano di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante lo studio ed entro 6 mesi dall'ultima dose, come contraccezione a doppia barriera, preservativi, contraccettivi orali o iniettabili, dispositivi intrauterini, astinenza, ecc. Tutte le pazienti di sesso femminile saranno considerate fertili a meno che la paziente non sia in menopausa naturale o sia stata sottoposta a menopausa artificiale o sterilizzazione (isterectomia, resezione bilaterale dell'appendice);

Criteri di esclusione:

1. Gli eventi avversi dovuti alla precedente terapia antitumorale non sono guariti a ≤ CTCAE Grado 1, ad eccezione dell'alopecia e della neurotossicità periferica con ≤ CTCAE grado 2 causate dalla chemioterapia al platino;
2. Soffrire di altri tumori maligni nei 5 anni precedenti lo screening (prevedere carcinoma basocellulare guarito o carcinoma squamoso della pelle, carcinoma cervicale in situ) solo per i pazienti in fase di espansione della dose;
3. Carcinoma epatocellulare fibrolamellare o carcinoma epatocellulare sarcomatoide o un componente dei suddetti tipi patologici (HCC) ， o carcinoma gastrico a cellule squamose o carcinoma adenosquamoso gastrico confermato dalla diagnosi istologica
4. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) in precedenti o screening;
5. Terapia antitumorale sistematica con farmaci approvati o sperimentali entro 4 settimane prima della prima somministrazione, inclusi ma non limitati a: chemioterapia (un periodo di wash-out di 2 settimane richiesto per il fluorouracile orale), terapia endocrina e bioimmunoterapia, terapia mirata (Un periodo di sospensione di 2 settimane o 5 emivite per la terapia mirata a piccole molecole) e medicina tradizionale cinese (limitata alla medicina tradizionale cinese con chiara indicazione per l'antitumorale; è richiesto un periodo di sospensione di 1 settimana prima della prima dosaggio);
6. Radioterapia radicale (più del 25% del midollo osseo coinvolto) entro 4 settimane prima della prima somministrazione;
7. Brachiterapia (come l'impianto di sfere radioattive) entro 60 giorni prima della prima somministrazione;
8. Qualsiasi terapia con anticorpi anti-PD-1 o anti-PD-L1/l2 o anticorpo anti-citotossico antigene-4 associato ai linfociti T (CTLA-4) (o qualsiasi altro anticorpo che agisce sulla via di costimolazione o checkpoint delle cellule T) o fruquintinib trattamento in precedenza;
9. Steroidi (più di 10 mg/die di prednisone o altri ormoni equivalenti) o altri agenti immunosoppressori per la terapia sistemica nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione, eccetto spray nasale, inalazione o altro uso topico di steroidi (es. non più di 10 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi);
10. Storia di qualsiasi malattia autoimmune attiva o malattia autoimmune, inclusi ma non limitati a polmonite interstiziale, uveite, malattia infiammatoria intestinale, epatite, infiammazione ipofisaria, vasculite, lupus eritematoso sistemico, ecc. terapia e pazienti con diabete di tipo I che necessitano solo di terapia insulinica sostitutiva);
11. Qualsiasi vaccino vivo vivo o attenuato entro 4 settimane prima della prima somministrazione o pianificato per la durata dello studio;
12. Interventi chirurgici maggiori entro 60 giorni prima della prima somministrazione;
13. Qualsiasi intervento chirurgico o trattamento invasivo (eccetto biopsia con puntura, cateterizzazione endovenosa) o ferite non cicatrizzate, ulcere, fratture nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione;
14. Versamento pleurico maligno incontrollabile, ascite o versamento pericardico (definito come controllato in modo inefficace dalla diuresi o dal drenaggio della puntura giudicato dagli investigatori);
15. Ipertensione incontrollabile da farmaci, definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg;
16. Qualsiasi malattia o condizione che influisca sull'assorbimento del farmaco o incapacità di assumere il farmaco sperimentale per via orale;
17. Gli induttori o gli inibitori del CYP3A4, i substrati della P-gp o della BCRP (Breast Cancer Resistant Protein) sono stati assunti entro 2 settimane o meno di 5 emivite (a seconda di quale dei due fosse più lungo) prima della prima somministrazione
18. I pazienti hanno ulcera attiva dello stomaco e del duodeno, colite ulcerosa e altre malattie del tratto digerente o tumori non resecabili con sanguinamento attivo o altre condizioni che possono causare sanguinamento gastrointestinale e perforazione, come giudicato dagli investigatori; o l'esistenza di perforazione gastrointestinale o fistola gastrointestinale non curata dopo un precedente trattamento chirurgico;
19. Pazienti con evidenza o anamnesi di propensione all'emorragia nei 2 mesi precedenti la prima somministrazione, indipendentemente dalla gravità (come melena, ematemesi, emottisi, sangue nelle feci）；
20. Alto rischio di sanguinamento allo screening a causa dell'invasione del tumore nei vasi principali, come l'arteria polmonare, la vena cava superiore o la vena cava inferiore, come determinato dagli investigatori;
21. Trombosi arteriosa o trombosi venosa profonda entro 6 mesi prima della prima somministrazione, o eventi tromboembolici (inclusi ictus e/o attacco ischemico transitorio) entro 12 mesi prima della prima somministrazione; o dovuti a pompa per infusione venosa impiantata o trombosi da catetere ， o quelli con trombosi venosa superficiale;
22. Malattie cardiovascolari di significativo significato clinico, inclusi, ma non limitati a, infarto miocardico acuto, angina pectoris grave/instabile o bypass aorto-coronarico nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione, insufficienza cardiaca congestizia con grado New York Heart Association (NYHA) ≥ 2; Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;
23. Anomalia elettrolitica anomala clinicamente significativa secondo il giudizio degli investigatori;
24. Infezione attiva o febbre di origine sconosciuta prima della prima somministrazione (temperatura corporea > 38,5 oC) allo screening;
25. Pazienti con tubercolosi polmonare attiva in trattamento antitubercolare o in trattamento antitubercolare entro 1 anno prima della prima somministrazione;
26. Anamnesi di fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite da farmaci, grave compromissione della funzione polmonare, ecc., che possono interferire con l'individuazione e il trattamento della sospetta tossicità polmonare da farmaci, ad eccezione della polmonite da radiazioni area di trattamento;
27. Infezione confermata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
28. Malattia epatica clinicamente significativa, compresa l'epatite virale attiva [HBsAg e/o HbcAb è positivo e HBV (virus dell'epatite B) DNA > 10000 copie/mL o > 2000 UI/mL; anticorpo HCV (virus dell'epatite C) positivo e HCV RNA positivo], o altra epatite attiva, cirrosi da moderata a grave clinicamente significativa;
29. Qualsiasi farmaco non approvato assunto entro 4 settimane prima della prima somministrazione.
30. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento;
31. Storia di allergie a qualsiasi ingrediente di Sintilimab o Fruquintinib o storia di allergia significativa a qualsiasi mono-anticorpo;
32. Qualsiasi condizione in base alla quale gli investigatori giudicano i pazienti non idonei a partecipare a questo studio