Fruquintinib v kombinaci se sintilimabem u pacientů s pokročilým solidním nádorem

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas;
2. 18-75 let; BMI ≥ 18,5;
3. Fáze eskalace dávky: Histologicky nebo cytologicky diagnostikovaný neresekovatelný nebo metastatický pokročilý solidní nádor (včetně rakoviny jaterních buněk, rakoviny vaječníků, rakoviny endometria, rakoviny brzlíku, NSCLC a rakoviny ledvin); Fáze expanze: Histologicky nebo cytologicky diagnostikovaná neresekovatelná nebo metastatická pokročilá rakovina jaterních buněk, rakovina ledvin, rakovina endometria, gastrointestinální tumor;
4. Subjekty v expanzní fázi potřebují poskytnout vzorek tkáně pro test MSI nebo dMMR;

5. Požadavky na předchozí léčbu protinádorového systému:

   • Stádium eskalace dávky: pacienti, u kterých selhala standardní léčba (progrese onemocnění po léčbě nebo netolerovatelné vedlejší účinky léčby), nemají standardní léčebnou metodu nebo nemohou přijímat standardní léčbu

   • Od pacientů zařazených do fáze expanze studie se vyžaduje, aby dostávali standardní léčbu po progresi onemocnění, nebo je toxicita netolerovatelná nebo není schopna standardní léčbu podstoupit. Standardní požadavky na léčbu pacientů s hepatocelulárním karcinomem, renálním karcinomem, karcinomem endometria a gastrointestinálními nádory (adenokarcinom žaludku, adenokarcinom gastroezofageální junkce a kolorektální adenokarcinom) jsou následující:

     • Pacienti s hepatocelulárním karcinomem podstoupili molekulárně cílenou terapii (sorafenib nebo lenvatinib) nebo/a systémovou chemoterapii (monoterapie arsenitu nebo kombinované léky na bázi oxaliplatiny);
     • Pacienti s renálním karcinomem podstoupili standardní systémovou protinádorovou léčbu (sunitinib, sorafenib, pezopanib, axitinib, karbotinib, bevacizumab v kombinaci s IFN-α, temsirolimus, interleukin-2 nebo IFN-α);
     • Pacientky s karcinomem endometria podstoupily systémovou protinádorovou terapii (kromě hormonální terapie);
     • Pacienti s adenokarcinomem žaludku a adenokarcinomem gastroezofageální junkce již dříve selhali standardní chemoterapií;
     • Pacienti s kolorektálním adenokarcinomem již dříve dostávali kombinovanou terapii fluorouracil + leukovorin + platina nebo irinotekan ± cetuximab nebo bevacizumab.
6. stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1;
7. Child-Pugh skóre A (< 7) pro rakovinu jaterních buněk;
8. Měřitelné léze podle kritérií hodnocení odpovědi (RECIST 1.1) ，pacienti s rakovinou žaludku vyžadují měřitelné léze mimo žaludek (pacienti s pouze hodnotitelnými lézemi jsou způsobilí pro fázi eskalace dávky); Pokud měl pacient regionální terapii na jediné lézi, kterou má, musí mít zobrazovací důkaz potvrzující progresi onemocnění po regionální terapii;

9. Testovací hodnota pro hodnocení kostní dřeně, jater a ledvin během 7 dnů před první dávkou by měla splňovat níže uvedené požadavky:

   • absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (trombocyty pacientů s HCC ≥ 80 × 109 / l) a hemoglobin ≥ 9,0 g/dl;
   • TBIL ≤ 1,5 × ULN;
   • ALT a/nebo AST ≤ 1,5 × ULN nebo ≤ 3 × ULN pro subjekty s jaterními metastázami/rakovinou jaterních buněk;
   • Albumin ≥ 28 g/l;
   • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥50 ml/min;
   • Proteinurie <2+ analýzou moči; pokud Proteinurie ≥2+, je vyžadována proteinurie #1g 24hodinovým vyšetřením bílkovin v moči;
   • INR ≤ 1,5 a APTT ≤ 1,5 x ULN;
10. Očekávaná délka života více než 12 týdnů;
11. Negativní krevní těhotenský test během 7 dnů před prvním podáním u fertilních pacientek. Plodné pacientky a pacientky souhlasí s používáním účinných metod antikoncepce během studie a do 6 měsíců po poslední dávce, jako je antikoncepce s dvojitou bariérou, kondomy, perorální nebo injekční antikoncepce, nitroděložní tělíska, abstinence atd. Všechny pacientky budou považovány za fertilní, pokud pacientka nemá přirozenou menopauzu nebo neprodělala umělou menopauzu nebo sterilizaci (hysterektomie, bilaterální resekce přívěsku);

Kritéria vyloučení:

1. Nežádoucí účinky způsobené předchozí protinádorovou terapií se nezměnily na ≤ CTCAE stupeň 1, s výjimkou alopecie a periferní neurotoxicity s ≤ CTCAE stupně 2 způsobené platinovou chemoterapií;
2. Trpění jinými zhoubnými nádory během 5 let před screeningem (očekávejte vyléčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom na kůži, cervikální karcinom in situ) pouze u pacientů ve fázi expanze dávky;
3. Fibrolamelární hepatocelulární karcinom nebo sarkomatoidní hepatocelulární karcinom nebo složka výše uvedených patologických typů (HCC) nebo spinocelulární karcinom žaludku nebo adenoskvamózní karcinom žaludku potvrzený histologickou diagnózou
4. metastázy do centrálního nervového systému (CNS) v předchozím nebo screeningovém vyšetření;
5. Systematická protinádorová léčba schválenými nebo zkoušenými léky během 4 týdnů před prvním podáním, včetně, ale bez omezení na: chemoterapie (2týdenní vymývací období potřebné pro perorální fluorouracil), endokrinní terapie a bioimunoterapie, cílená léčba (2týdenní nebo 5-ti poločasové vymývací období pro cílovou terapii s malými molekulami) a tradiční čínská medicína (omezená na tradiční čínskou medicínu s jasnou indikací pro protinádorovou léčbu; před prvním dávkování);
6. Radikální radioterapie (zasahuje více než 25 % kostní dřeně) během 4 týdnů před první dávkou;
7. Brachyterapie (jako je implantace radioaktivních kuliček) během 60 dnů před první dávkou;
8. Jakákoli terapie anti-PD-1 nebo anti-PD-L1/l2 protilátkami nebo anticytotoxickými T lymfocyty asociovanými antigen-4 (CTLA-4) protilátkou (nebo jakoukoli jinou protilátkou působící na kostimulační nebo kontrolní dráhu T buněk) nebo fruquintinibem léčba v předchozím;
9. Steroidy (více než 10 mg/den prednison nebo jiné ekvivalentní hormony) nebo jiné imunosupresivní látky pro systémovou léčbu během 4 týdnů před první dávkou, s výjimkou nosního spreje, inhalačního nebo jiného topického použití steroidu (tj. ne více než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních dávek jiných kortikosteroidů);
10. Anamnéza jakéhokoli aktivního autoimunitního onemocnění nebo autoimunitního onemocnění, včetně mimo jiné intersticiální pneumonie, uveitidy, zánětlivého onemocnění střev, hepatitidy, zánětu hypofýzy, vaskulitidy, systémového lupus erythematodes atd. (kromě pacientů s hypotyreózou, kterou lze kontrolovat pouze hormonální substitucí terapie a pacientů s diabetem I. typu, kteří potřebují pouze substituční léčbu inzulínem);
11. Jakákoli živá nebo atenuovaná živá vakcína během 4 týdnů před prvním podáním nebo plánovaná po dobu trvání studie;
12. Velké chirurgické zákroky do 60 dnů před prvním podáním;
13. Jakákoli operace nebo invazivní léčba (kromě punkční biopsie, intravenózní katetrizace) nebo nezhojené rány, vředy, zlomeniny během 4 týdnů před prvním podáním;
14. Nekontrolovatelný maligní pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek (definovaný jako neúčinně kontrolovaný diurézou nebo punkční drenáží posouzenou výzkumnými pracovníky);
15. Léky nekontrolovatelná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg;
16. Jakékoli onemocnění nebo stav ovlivňující absorpci léčiva nebo neschopnost užívat zkoumaný lék perorálně;
17. Induktory nebo inhibitory CYP3A4, substráty P-gp nebo BCRP (Beast Cancer Resistant Protein) byly podány během 2 týdnů nebo méně než 5 poločasů (podle toho, co bylo delší) před první dávkou
18. Pacienti mají aktivní vřed žaludku a dvanáctníku, ulcerózní kolitidu a další onemocnění trávicího traktu nebo neresekabilní nádory s aktivním krvácením nebo jiné stavy, které mohou způsobit gastrointestinální krvácení a perforaci, podle posouzení zkoušejících; nebo existence gastrointestinální perforace nebo nezhojené gastrointestinální píštěle po předchozí chirurgické léčbě;
19. Pacienti s prokázanou nebo anamnézou sklonu ke krvácení během 2 měsíců před první dávkou, bez ohledu na závažnost (jako je melena, hemateméza, hemoptýza, krvavá stolice）
20. Vysoké riziko krvácení při screeningu v důsledku nádorové invaze do hlavních cév, jako je plicní tepna, horní dutá žíla nebo dolní dutá žíla, jak určili vyšetřovatelé;
21. Arteriální trombóza nebo hluboká žilní trombóza během 6 měsíců před první dávkou nebo tromboembolické příhody (včetně mrtvice a/nebo tranzitorní ischemické ataky) během 12 měsíců před první dávkou; nebo v důsledku implantované žilní infuzní pumpy nebo trombózy způsobené katétrem nebo ty s trombózou povrchových žil;
22. Kardiovaskulární onemocnění významného klinického významu, včetně mimo jiné akutního infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris nebo aortokoronárního bypassu během 6 měsíců před první dávkou, městnavého srdečního selhání se stupněm ≥ 2 podle New York Heart Association (NYHA); Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %;
23. Klinicky významná abnormální elektrolytová abnormalita podle posouzení vyšetřovatelů;
24. Aktivní infekce nebo horečka neznámého původu před prvním podáním (tělesná teplota > 38,5 oC) při screeningu;
25. Pacienti s aktivní plicní tuberkulózou užívající antituberkulózní léčbu nebo antituberkulózní léčbu během 1 roku před první dávkou;
26. Plicní fibróza, intersticiální pneumonie, pneumokonióza, radiační pneumonitida, pneumonie související s léky, závažné poškození plicních funkcí v anamnéze atd., které mohou narušovat detekci a léčbu podezření na toxicitu plic související s drogami, s výjimkou radiační pneumonitidy při ozařování oblast ošetření;
27. Potvrzená infekce virem lidské imunodeficience (HIV);
28. Klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové hepatitidy [HBsAg a/nebo HbcAb je pozitivní a DNA HBV (viru hepatitidy B) > 10 000 kopií/ml nebo > 2 000 IU/ml; HCV (virus hepatitidy C) pozitivní protilátky a HCV RNA pozitivní] nebo jiná aktivní hepatitida, klinicky významná středně těžká až těžká cirhóza;
29. Jakýkoli neschválený lék užívaný během 4 týdnů před prvním podáním.
30. Těhotné nebo kojící pacientky;
31. Alergie v anamnéze na kteroukoli složku Sintilimabu nebo Fruquintinibu nebo významná anamnéza alergie na jakoukoli monoprotilátku;
32. Jakýkoli stav, podle kterého vyšetřovatelé posuzují pacienty nevhodné pro účast v této studii