Fruquintinib i kombinasjon med sintilimab hos pasienter med avansert solid svulst

Inklusjonskriterier:

1. Signert informert samtykke;
2. 18-75 år gammel; BMI≥18,5;
3. Dose-eskaleringsfase: Histologisk eller cytologisk diagnostisert uoperabel eller metastatisk avansert solid tumor (inkludert levercellekreft, eggstokkreft, endometriekreft, thymuskreft, NSCLC og nyrekreft); Ekspansjonsfase: Histologisk eller cytologisk diagnostisert uoperabel eller metastatisk avansert levercellekreft, nyrekreft, endometriekreft, gastrointestinal svulst;
4. Personer i ekspansjonsfasen må gi vevsprøver for testen av MSI eller dMMR;

5. Krav for tidligere anti-tumor systemterapi:

   • Doseeskaleringsstadium: pasienter som har sviktet standardbehandling (sykdomsprogresjon etter behandling eller utålelige bivirkninger av behandlingen), ingen standard behandlingsmetode eller ikke er i stand til å motta standardbehandling

   • Pasienter som er registrert i studiens utvidelsesfase må motta en standardbehandling etter sykdomsprogresjon, eller toksisitet er utålelig, eller ute av stand til å motta standardbehandling. Standardbehandlingskravene for pasienter med hepatocellulært karsinom, nyrecellekarsinom, endometriekreft og gastrointestinale svulster (gastrisk adenokarsinom, gastroøsofagealt adenokarsinom og kolorektalt adenokarsinom) er som følger:

     • Pasienter med hepatocellulært karsinom har mottatt en molekylær målrettet behandling (sorafenib eller lenvatinib) eller/og systemisk kjemoterapi (arsenittmonoterapi eller oksaliplatinbaserte kombinasjonsmedisiner);
     • Pasienter med nyrecellekarsinom har mottatt en standard systemisk antitumorbehandling (sunitinib, sorafenib, pezopanib, axitinib, carbotinib, bevacizumab kombinert med IFN-α , Temsirolimus, interleukin-2 eller IFN-α);
     • Pasienter med endometriekreft har fått systemisk antitumorbehandling (unntatt hormonbehandling);
     • Pasienter med gastrisk adenokarsinom og gastroøsofageal junction adenokarsinom har tidligere mislyktes med standard kjemoterapi;
     • Pasienter med kolorektalt adenokarsinom har tidligere fått fluorouracil + leukovorin + platina eller irinotekan ± cetuximab eller bevacizumab kombinasjonsbehandling.
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ytelsesstatus på 0-1;
7. Child-Pugh score på A (< 7) for levercellekreft;
8. Målbare lesjoner i henhold til responsevalueringskriteriene (RECIST 1.1) ，pasienter med magekreft krever målbare lesjoner utenfor magen (pasienter med kun evaluerbare lesjoner er kvalifisert for doseeskaleringsstadiet); Hvis pasienten har hatt regional behandling på den eneste lesjonen hun/han har, må den ha bildebevis som bekrefter sykdomsprogresjon etter den regionale behandlingen;

9. Testverdien for evaluering av benmarg, lever og nyrefunksjon innen 7 dager før første dosering bør oppfylle kravene nedenfor:

   • absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, antall blodplater ≥ 100 x 109/L (blodplater hos HCC-pasienter ≥ 80 × 109 / L ) og hemoglobin ≥ 9,0 g/dL;
   • TBIL ≤ 1,5 × ULN;
   • ALAT og/eller ASAT ≤ 1,5 × ULN, eller ≤ 3 × ULN for personer med levermetastaser/levercellekreft;
   • Albumin ≥ 28g/L；
   • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥50 mL/min;
   • Proteinuri <2+ ved urinanalyse; hvis Proteinuri ≥2+, er proteinuri #1g ved 24-timers urinproteintest nødvendig;
   • INR ≤ 1,5 og APTT ≤ 1,5 × ULN;
10. Forventet levetid på mer enn 12 uker;
11. Negativ av blodgraviditetstest innen 7 dager før første dosering for fertile kvinnelige pasienter. Fertile kvinnelige og mannlige pasienter samtykker i å bruke effektive prevensjonsmetoder under studien og innen 6 måneder etter siste dose, slik som dobbelbarriereprevensjon, kondomer, orale eller injeksjonsprevensjonsmidler, intrauterin utstyr, abstinens, etc. Alle kvinnelige pasienter vil bli ansett som fertile med mindre den kvinnelige pasienten har naturlig overgangsalder eller har gjennomgått kunstig overgangsalder eller sterilisering (hysterektomi, bilateral vedhengsreseksjon);

Ekskluderingskriterier:

1. Bivirkningene på grunn av tidligere antitumorbehandling har ikke kommet seg til ≤ CTCAE grad 1, bortsett fra alopecia og perifer nevrotoksisitet med ≤ CTCAE grad 2 forårsaket av platinakjemoterapi;
2. Lider med andre ondartede svulster innen 5 år før screening (forvent kurert basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom på huden, cervical carcinoma in situ) kun for pasienter i doseekspansjonsstadiet;
3. Fibrolamellært hepatocellulært karsinom eller sarcomatoid hepatocellulært karsinom eller en komponent av de ovennevnte patologiske typene (HCC), eller gastrisk plateepitelkarsinom eller gastrisk adenocellulært karsinom bekreftet av histologisk diagnose
4. Sentralnervesystemet (CNS) metastase i tidligere eller screening;
5. Systematisk antitumorbehandling med godkjente eller utprøvende legemidler innen 4 uker før første dosering, inkludert men ikke begrenset til: kjemoterapi (en 2 ukers utvaskingsperiode kreves for oral fluorouracil), endokrin terapi og bioimmunterapi, målrettet terapi (En 2-ukers eller 5-halveringsperiode for målterapi med små molekyler) og tradisjonell kinesisk medisin (begrenset til tradisjonell kinesisk medisin med klar indikasjon for anti-tumor; en 1 ukes utvaskingsperiode kreves før første gang dosering);
6. Radikal strålebehandling (mer enn 25 % benmarg involvert) innen 4 uker før første dosering;
7. Brakyterapi (som implantasjon av radioaktive perler) innen 60 dager før første dosering;
8. Enhver terapi med anti-PD-1 eller anti-PD-L1/l2 antistoffer eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (eller andre antistoffer som virker på T-celle-kostimulerende eller sjekkpunktvei) eller fruquintinib tidligere behandling;
9. Steroider (mer enn 10 mg/dag prednison eller andre tilsvarende hormoner) eller andre immunsuppressive midler for systemisk terapi innen 4 uker før første dosering, unntatt nesespray, inhalert eller annen lokal bruk av steroider (dvs. ikke mer enn 10 mg/dag prednison eller tilsvarende doser av andre kortikosteroider);
10. Anamnese med aktiv autoimmun sykdom eller autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til interstitiell lungebetennelse, uveitt, inflammatorisk tarmsykdom, hepatitt, hypofysebetennelse, vaskulitt, systemisk lupus erythematosus, etc. (unntatt pasienter med hypotyreose som kun kan kontrolleres ved hormonerstatning behandling og pasienter med type I diabetes som bare trenger insulinerstatningsterapi);
11. Enhver levende eller svekket levende vaksine innen 4 uker før første dosering eller planlagt for varigheten av studien;
12. Store operasjoner innen 60 dager før første dosering;
13. Enhver kirurgi eller invasiv behandling (unntatt punkteringsbiopsi, intravenøs kateterisering), eller uhelte sår, sår, brudd innen 4 uker før første dosering;
14. Ukontrollerbar ondartet pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon (definert som ineffektivt kontrollert av diurese eller punkteringsdrenering bedømt av etterforskere);
15. Medikamentell ukontrollerbar hypertensjon, definert som systolisk blodtrykk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg;
16. Enhver sykdom eller tilstand som påvirker medikamentabsorpsjon, eller manglende evne til å ta forsøkslegemidlet oralt;
17. CYP3A4-induktorer eller -hemmere, P-gp- eller BCRP-substrater (brystkreftresistent protein) ble tatt innen 2 uker eller mindre enn 5 halveringstider (den som var lengst) før første dosering
18. Pasientene har aktivt magesår og tolvfingertarm, ulcerøs kolitt og andre sykdommer i fordøyelseskanalen eller uoperable svulster med aktiv blødning, eller andre tilstander som kan forårsake gastrointestinal blødning og perforasjon, som bedømt av etterforskere; eller eksistensen av gastrointestinal perforasjon eller gastrointestinal fistel uherdet etter tidligere kirurgisk behandling;
19. Pasienter med bevis eller historie med tilbøyelighet til blødning innen 2 måneder før første dosering, uavhengig av alvorlighetsgrad (som melena, hematemese, hemoptyse, blodig avføring);
20. Høy risiko for blødning ved screening på grunn av tumorinvasjon i store kar, slik som lungearterien, vena cava superior eller inferior vena cava, som bestemt av etterforskere;
21. Arteriell trombose eller dyp venøs trombose innen 6 måneder før første dosering, eller tromboemboliske hendelser (inkludert hjerneslag og/eller forbigående iskemisk angrep) innen 12 måneder før første dosering; eller på grunn av implantert venøs infusjonspumpe eller kateteravledet trombose, eller de med overfladisk venøs trombose;
22. Kardiovaskulære sykdommer av signifikant klinisk betydning, inkludert, men ikke begrenset til, akutt hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina pectoris eller koronar bypass-transplantasjon innen 6 måneder før første dosering, kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2; Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %;
23. Klinisk signifikant unormal elektrolyttavvik som bedømt av etterforskere;
24. Aktiv infeksjon eller feber av ukjent opprinnelse før første dosering (kroppstemperatur > 38,5 oC) ved screening;
25. Pasienter med aktiv lungetuberkulose som får anti-tuberkulosebehandling eller med anti-tuberkulosebehandling innen 1 år før første dosering;
26. Anamnese med lungefibrose, interstitiell lungebetennelse, pneumokoniose, strålingspneumonitt, medikamentrelatert lungebetennelse, alvorlig svekkelse av lungefunksjonen, etc., som kan forstyrre påvisning og behandling av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksisitet, unntatt strålingspneumonitt i strålingen behandlingsområde;
27. Bekreftet infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV);
28. Klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral hepatitt [HBsAg og/eller HbcAb er positiv og HBV (hepatitt B-virus) DNA > 10 000 kopier/ml eller > 2000 IE/mL; HCV (hepatitt C-virus) antistoffpositiv og HCV RNA-positiv], eller annen aktiv hepatitt, klinisk signifikant moderat til alvorlig cirrhose;
29. Ethvert ikke-godkjent legemiddel tatt innen 4 uker før første dosering.
30. Kvinnelige pasienter med graviditet eller amming;
31. Anamnese med allergi mot en hvilken som helst ingrediens i Sintilimab eller Fruquintinib eller betydelig allergihistorie mot ethvert monoantistoff;
32. Enhver tilstand som etterforskere vurderer pasienter som ikke er egnet til å delta i denne studien