Fruquintinib 联合 Sintilimab 治疗晚期实体瘤患者

纳入标准：

1. 签署知情同意书；
2. 18-75岁； BMI≥18.5；
3. 剂量递增阶段：组织学或细胞学诊断为不可切除或转移性晚期实体瘤（包括肝细胞癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胸腺癌、NSCLC 和肾癌）；扩展期：组织学或细胞学诊断为不可切除或转移的晚期肝细胞癌、肾癌、子宫内膜癌、消化道肿瘤；
4. 扩张期受试者需提供组织标本进行MSI或dMMR检测；

5. 既往抗肿瘤系统治疗要求：

   • 剂量递增阶段：标准治疗失败的患者（治疗后疾病进展或治疗的副作用不能耐受），无标准治疗方法或无法接受标准治疗

   • 入组研究扩展期的患者需在疾病进展后接受标准治疗，或不能耐受毒性，或无法接受标准治疗。 肝细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌和消化道肿瘤（胃腺癌、胃食管结合部腺癌和结直肠腺癌）患者的标准治疗要求如下：

     • 肝细胞癌患者接受过分子靶向治疗（索拉非尼或乐伐替尼）或/和全身化疗（亚砷酸盐单药治疗或以奥沙利铂为基础的联合药物）；
     • 肾细胞癌患者接受过标准的全身抗肿瘤治疗（舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼、阿西替尼、卡博替尼、贝伐珠单抗联合IFN-α、替西罗莫司、白介素-2或IFN-α）；
     • 子宫内膜癌患者接受过全身抗肿瘤治疗（激素治疗除外）；
     • 胃腺癌和胃食管交界处腺癌患者既往标准化疗失败；
     • 结直肠腺癌患者既往接受过氟尿嘧啶+亚叶酸+铂类或伊立替康±西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合治疗。
6. ECOG（东方合作肿瘤组）表现状态为 0-1；
7. 肝细胞癌的 Child-Pugh 评分为 A (< 7)；
8. 符合反应评估标准（RECIST 1.1）的可测量病灶，胃癌患者需要胃外有可测量病灶（只有可评估病灶的患者才有资格进入剂量递增阶段）；如果患者对她/他的唯一病变进行了区域治疗，则必须有影像学证据证实区域治疗后疾病进展；

9. 首次给药前7天内骨髓、肝肾功能评价检测值应符合下列要求：

   • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L（HCC患者血小板≥80×109/L）和血红蛋白≥9.0g/dL；
   • TBIL ≤ 1.5 × ULN；
   • ALT 和/或 AST ≤ 1.5 × ULN，或对于患有肝转移/肝细胞癌的受试者 ≤ 3 × ULN；
   • 白蛋白≥28g/L；
   • 肌酐≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率≥50 mL/min；
   • 尿液分析显示蛋白尿 <2+；如果蛋白尿≥2+，需要24小时尿蛋白检测蛋白尿#1g；
   • INR ≤ 1.5 且 APTT ≤ 1.5 × ULN；
10. 预期寿命超过12周；
11. 对可育女性患者首次给药前 7 天内血液妊娠试验呈阴性。 有生育能力的女性和男性患者同意在研究期间和最后一次给药后6个月内使用有效的避孕方法，如双重屏障避孕、避孕套、口服或注射避孕药、宫内节育器、禁欲等。 所有女性患者将被视为可生育，除非女性患者已自然绝经或经历过人工绝经或绝育（子宫切除术、双侧附件切除术）；

排除标准：

1. 既往抗肿瘤治疗引起的不良事件未恢复至≤CTCAE 1级，铂类化疗引起的≤CTCAE 2级的脱发和周围神经毒性除外；
2. 筛选前5年内患有其他恶性肿瘤（期待治愈的基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌）仅限剂量扩展期患者；
3. 纤维板层肝细胞癌或肉瘤样肝细胞癌或上述病理类型（HCC）的组成部分，或经组织学诊断证实的胃鳞状细胞癌或胃腺鳞癌
4. 先前或筛选中的中枢神经系统 (CNS) 转移；
5. 首次给药前 4 周内使用批准或研究药物进行系统抗肿瘤治疗，包括但不限于：化疗（口服氟尿嘧啶需要 2 周的清除期）、内分泌治疗和生物免疫治疗、靶向治疗（小分子靶向治疗2周或5个半衰期洗脱期）和中药（仅限有明确抗肿瘤适应症的中药；首次治疗前需1周洗脱期剂量）；
6. 首次给药前 4 周内接受根治性放疗（超过 25% 的骨髓受累）；
7. 首次给药前 60 天内进行近距离放射治疗（如放射性微珠植入）；
8. 使用抗 PD-1 或​​抗 PD-L1/l2 抗体或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（或作用于 T 细胞共刺激或检查点通路的任何其他抗体）或呋喹替尼的任何疗法以前的治疗；
9. 首次给药前 4 周内使用类固醇（超过 10 毫克/天泼尼松或其他等效激素）或其他免疫抑制剂进行全身治疗，但鼻腔喷雾、吸入或其他局部使用类固醇（即 不超过 10 毫克/天泼尼松或等效剂量的其他皮质类固醇）；
10. 有任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史，包括但不限于间质性肺炎、葡萄膜炎、炎症性肠病、肝炎、垂体炎症、血管炎、系统性红斑狼疮等（甲状腺功能减退只能通过激素替代治疗才能控制的患者除外）治疗和仅需要胰岛素替代治疗的 I 型糖尿病患者）；
11. 在首次给药前 4 周内或计划在研究期间接种任何活疫苗或减毒活疫苗；
12. 首次给药前 60 天内进行过大手术；
13. 首次给药前4周内任何手术或侵入性治疗（穿刺活检、静脉导管除外），或未愈合的伤口、溃疡、骨折；
14. 无法控制的恶性胸腔积液、腹水或心包积液（定义为经研究者判断利尿或穿刺引流仍无法有效控制）；
15. 药物无法控制的高血压，定义为收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg；
16. 任何影响药物吸收或无法口服研究药物的疾病或状况；
17. CYP3A4 诱导剂或抑制剂、P-gp 或 BCRP（乳腺癌抗性蛋白）底物在首次给药前 2 周内或少于 5 个半衰期（以较长者为准）服用
18. 研究者判断患者有活动性胃、十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎等消化道疾病或不能切除的肿瘤伴活动性出血，或其他可能引起消化道出血、穿孔的情况；或胃肠道穿孔或胃肠道瘘管在先前的手术治疗后未治愈；
19. 首次给药前2个月内有出血倾向证据或病史的患者，无论严重程度如何（如黑便、呕血、咯血、血便）；
20. 由研究者确定，由于肿瘤侵入主要血管，如肺动脉、上腔静脉或下腔静脉，筛查时出血风险高；
21. 首次给药前 6 个月内动脉血栓形成或深静脉血栓形成，或首次给药前 12 个月内血栓栓塞事件（包括中风和/或短暂性脑缺血发作）；或由于植入静脉输液泵或导管源性血栓形成，或那些伴有浅表静脉血栓形成；
22. 具有显着临床意义的心血管疾病，包括但不限于首次给药前6个月内的急性心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛或冠状动脉旁路移植术、纽约心脏协会（NYHA）≥2级的充血性心力衰竭；左心室射血分数 (LVEF) < 50%；
23. 研究者判断为具有临床意义的异常电解质异常；
24. 首次给药前活动性感染或不明原因发热（体温 > 38.5 oC）；
25. 正在接受抗结核治疗或首次给药前1年内接受过抗结核治疗的活动性肺结核患者；
26. 有肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关性肺炎、肺功能严重受损等病史，可能干扰疑似药物相关性肺毒性的检测和治疗，但放射性肺炎除外治疗区；
27. 确诊人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；
28. 有临床意义的肝病，包括活动性病毒性肝炎 [HBsAg 和/或 HbcAb 呈阳性且 HBV（乙型肝炎病毒）DNA > 10000 拷贝/mL 或 >2000 IU/mL； HCV（丙型肝炎病毒）抗体阳性和HCV RNA阳性]，或其他活动性肝炎，有临床意义的中重度肝硬化；
29. 首次给药前 4 周内服用过任何未经批准的药物。
30. 妊娠或哺乳期女性患者；
31. 对 Sintilimab 或 Fruquintinib 的任何成分过敏史或对任何单一抗体的显着过敏史；
32. 研究者判断患者不适合参加本研究的任何情况