Fruquintinib en association avec le sintilimab chez les patients atteints d'une tumeur solide avancée

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé signé ;
2. 18-75 ans; IMC≥18,5 ;
3. Phase d'escalade de dose : tumeur solide avancée non résécable ou métastatique diagnostiquée histologiquement ou cytologiquement (y compris le cancer des cellules hépatiques, le cancer de l'ovaire, le cancer de l'endomètre, le cancer du thymus, le NSCLC et le cancer du rein) ; Phase d'expansion : cancer des cellules hépatiques avancé non résécable ou métastatique diagnostiqué histologiquement ou cytologiquement, cancer du rein, cancer de l'endomètre, tumeur gastro-intestinale ;
4. Les sujets en phase d'expansion doivent fournir un échantillon de tissu pour le test de MSI ou de dMMR ;

5. Exigences pour la thérapie antérieure du système anti-tumoral :

   • Stade d'escalade de dose : patients en échec du traitement standard (progression de la maladie après le traitement ou effets secondaires intolérables du traitement), pas de méthode de traitement standard ou incapable de recevoir un traitement standard

   • Les patients inscrits dans la phase d'expansion de l'étude doivent recevoir un traitement standard après progression de la maladie, ou si la toxicité est intolérable, ou incapables de recevoir un traitement standard. Les exigences thérapeutiques standard pour les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire, d'un carcinome à cellules rénales, d'un cancer de l'endomètre et de tumeurs gastro-intestinales (adénocarcinome gastrique, adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne et adénocarcinome colorectal) sont les suivantes :

     • Les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire ont reçu une thérapie moléculaire ciblée (sorafenib ou lenvatinib) ou/et une chimiothérapie systémique (monothérapie à l'arsénite ou association médicamenteuse à base d'oxaliplatine) ;
     • Les patients atteints d'un carcinome à cellules rénales ont reçu un traitement anti-tumoral systémique standard (sunitinib, sorafenib, pezopanib, axitinib, carbotinib, bevacizumab associé à l'IFN-α, Temsirolimus, interleukine-2 ou IFN-α) ;
     • Les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre ont reçu un traitement anti-tumoral systémique (à l'exception de l'hormonothérapie) ;
     • Les patients atteints d'adénocarcinome gastrique et d'adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne ont déjà échoué à la chimiothérapie standard ;
     • Les patients atteints d'adénocarcinome colorectal ont déjà reçu une association fluorouracile + leucovorine + platine ou irinotécan ± cetuximab ou bevacizumab.
6. Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1 ;
7. score de Child-Pugh de A (< 7) pour le cancer des cellules hépatiques ;
8. Lésions mesurables selon les critères d'évaluation de la réponse (RECIST 1.1) ， les patients atteints d'un cancer gastrique nécessitent des lésions mesurables à l'extérieur de l'estomac (les patients présentant uniquement des lésions évaluables sont éligibles pour l'étape d'escalade de dose) ; Si le patient a eu une thérapie régionale sur la seule lésion qu'il a, il doit avoir des preuves d'imagerie confirmant la progression de la maladie après la thérapie régionale ;

9. La valeur du test pour l'évaluation de la moelle osseuse, du foie et de la fonction rénale dans les 7 jours précédant la première dose doit répondre aux exigences ci-dessous :

   • numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (plaquettes des patients atteints de CHC ≥ 80 × 109/L) et hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ;
   • TBIL ≤ 1,5 × LSN ;
   • ALT et/ou AST ≤ 1,5 × LSN, ou ≤ 3 × LSN pour les sujets atteints de métastases hépatiques/cancer des cellules hépatiques ;
   • Albumine ≥ 28g/L；
   • Créatinine ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min ;
   • Protéinurie <2+ par analyse d'urine ; si protéinurie ≥2+, une protéinurie #1g par test de protéines urinaires de 24 heures est requise ;
   • INR ≤ 1,5 et APTT ≤ 1,5 × LSN ;
10. Espérance de vie de plus de 12 semaines;
11. Test de grossesse sanguin négatif dans les 7 jours précédant la première dose pour les patientes fertiles. Les patients féminins et masculins fertiles acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant l'étude et dans les 6 mois suivant la dernière dose, telles que la contraception à double barrière, les préservatifs, les contraceptifs oraux ou injectables, les dispositifs intra-utérins, l'abstinence, etc. Toutes les patientes seront considérées comme fertiles sauf si la patiente a une ménopause naturelle ou a subi une ménopause artificielle ou une stérilisation (hystérectomie, résection bilatérale des appendices) ;

Critère d'exclusion:

1. Les événements indésirables dus à un traitement antitumoral antérieur n'ont pas récupéré jusqu'à un grade ≤ CTCAE 1, à l'exception de l'alopécie et de la neurotoxicité périphérique avec un grade ≤ CTCAE 2 causée par une chimiothérapie à base de platine ;
2. Souffrant d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le dépistage (prévoir un carcinome basocellulaire ou un carcinome épidermoïde cutané guéri, un carcinome cervical in situ) uniquement pour les patients au stade d'expansion de la dose ;
3. Carcinome hépatocellulaire fibrolamellaire ou carcinome hépatocellulaire sarcomatoïde ou un composant des types pathologiques (CHC) ci-dessus, ou carcinome épidermoïde gastrique ou carcinome adénosquameux gastrique confirmé par un diagnostic histologique
4. Métastase du système nerveux central (SNC) lors d'un précédent ou d'un dépistage ;
5. Thérapie anti-tumorale systématique avec des médicaments approuvés ou expérimentaux dans les 4 semaines précédant la première dose, y compris, mais sans s'y limiter : la chimiothérapie (une période de sevrage de 2 semaines requise pour le fluorouracile oral), l'hormonothérapie et la bio-immunothérapie, thérapie ciblée (Une période de sevrage de 2 semaines ou de 5 demi-vies pour la thérapie ciblée par petites molécules) et la médecine traditionnelle chinoise (limitée à la médecine traditionnelle chinoise avec une indication claire pour les antitumoraux ; une période de sevrage d'une semaine est requise avant la première dosage);
6. Radiothérapie radicale (plus de 25 % de moelle osseuse impliquée) dans les 4 semaines précédant la première dose ;
7. curiethérapie (telle que l'implantation de billes radioactives) dans les 60 jours précédant la première dose ;
8. Toute thérapie avec des anticorps anti-PD-1, ou anti-PD-L1/l2 ou un anticorps anti-cytotoxique T lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (ou tout autre anticorps agissant sur la costimulation ou la voie de contrôle des lymphocytes T) ou le fruquintinib traitement dans le passé ;
9. Stéroïdes (plus de 10 mg/jour de prednisone ou d'autres hormones équivalentes) ou autres agents immunosuppresseurs pour un traitement systémique dans les 4 semaines précédant la première dose, à l'exception des aérosols nasaux, inhalés ou autres utilisations topiques de stéroïdes (c.-à-d. pas plus de 10 mg/jour de prednisone ou de doses équivalentes d'autres corticostéroïdes );
10. Antécédents de toute maladie auto-immune active ou maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, la pneumonie interstitielle, l'uvéite, la maladie inflammatoire de l'intestin, l'hépatite, l'inflammation hypophysaire, la vascularite, le lupus érythémateux disséminé, etc. et les patients atteints de diabète de type I qui n'ont besoin que d'une thérapie de remplacement de l'insuline) ;
11. Tout vaccin vivant ou vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose ou prévu pour la durée de l'étude ;
12. Chirurgies majeures dans les 60 jours précédant la première dose ;
13. Toute intervention chirurgicale ou traitement invasif (sauf biopsie par ponction, cathétérisme intraveineux), ou plaies non cicatrisées, ulcères, fractures dans les 4 semaines précédant la première dose ;
14. Épanchement pleural malin incontrôlable, ascite ou épanchement péricardique (défini comme inefficacement contrôlé par la diurèse ou le drainage par ponction jugé par les investigateurs) ;
15. Hypertension incontrôlable par des médicaments, définie comme une pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg ;
16. Toute maladie ou condition affectant l'absorption du médicament, ou incapacité à prendre le médicament expérimental par voie orale ;
17. Les inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4, les substrats de la P-gp ou de la BCRP (protéine résistante au cancer du sein) ont été pris dans les 2 semaines ou moins de 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose
18. Les patients ont un ulcère actif de l'estomac et du duodénum, ​​une colite ulcéreuse et d'autres maladies du tube digestif ou des tumeurs non résécables avec saignement actif, ou d'autres affections pouvant provoquer des saignements gastro-intestinaux et une perforation, à en juger par les enquêteurs ; ou l'existence d'une perforation gastro-intestinale ou d'une fistule gastro-intestinale non guérie après un traitement chirurgical antérieur ;
19. Patients présentant des signes ou des antécédents de propension à l'hémorragie dans les 2 mois précédant la première dose, quelle que soit la gravité (telle que méléna, hématémèse, hémoptysie, selles sanglantes）；
20. Risque élevé de saignement lors du dépistage en raison de l'invasion tumorale dans les principaux vaisseaux, tels que l'artère pulmonaire, la veine cave supérieure ou la veine cave inférieure, tel que déterminé par les enquêteurs ;
21. Thrombose artérielle ou thrombose veineuse profonde dans les 6 mois précédant la première dose, ou événements thromboemboliques (y compris accident vasculaire cérébral et/ou accident ischémique transitoire) dans les 12 mois précédant la première dose ; ou en raison d'une pompe à perfusion veineuse implantée ou d'une thrombose dérivée d'un cathéter, ou ceux avec thrombose veineuse superficielle;
22. Maladies cardiovasculaires d'importance clinique significative, y compris, mais sans s'y limiter, l'infarctus aigu du myocarde, l'angine de poitrine sévère/instable ou le pontage aortocoronarien dans les 6 mois précédant la première dose, l'insuffisance cardiaque congestive avec un grade ≥ 2 de la New York Heart Association (NYHA) ; Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ;
23. Anomalie électrolytique anormale cliniquement significative telle que jugée par les investigateurs ;
24. Infection active ou fièvre d'origine inconnue avant la première dose (température corporelle > 38,5 oC) lors du dépistage ;
25. Patients atteints de tuberculose pulmonaire active recevant un traitement antituberculeux ou sous traitement antituberculeux dans l'année précédant la première dose ;
26. Antécédents de fibrose pulmonaire, de pneumonie interstitielle, de pneumoconiose, de pneumopathie radique, de pneumonie liée au médicament, d'altération grave de la fonction pulmonaire, etc., pouvant interférer avec la détection et le traitement d'une suspicion de toxicité pulmonaire liée au médicament, à l'exception de la pneumopathie radique dans le rayonnement zone de traitement ;
27. Infection confirmée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH);
28. Maladie hépatique cliniquement significative, y compris hépatite virale active [HBsAg et/ou HbcAb est positif et ADN du VHB (virus de l'hépatite B) > 10 000 copies/mL ou > 2 000 UI/mL ; VHC (virus de l'hépatite C) anticorps positifs et ARN VHC positif], ou autre hépatite active, cirrhose modérée à sévère cliniquement significative ;
29. Tout médicament non approuvé pris dans les 4 semaines précédant la première dose.
30. Patientes enceintes ou allaitantes ;
31. Antécédents d'allergies à l'un des ingrédients du Sintilimab ou du Fruquintinib ou antécédents d'allergie importants à tout mono-anticorps ;
32. Toute condition par laquelle les enquêteurs jugent les patients non aptes à participer à cette étude