Fruquintinib szintilimabbal kombinálva előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt, tájékozott beleegyezés;
2. 18-75 éves korig; BMI≥18,5;
3. Dózisemelési fázis: Szövettani vagy citológiailag diagnosztizált nem reszekálható vagy metasztatikus előrehaladott szolid tumor (beleértve a májsejtrákot, a petefészekrákot, az endometriumrákot, a csecsemőmirigyrákot, az NSCLC-t és a veserákot); Expanziós fázis: Szövettani vagy citológiailag diagnosztizált nem reszekálható vagy metasztatikus előrehaladott májsejtrák, veserák, méhnyálkahártyarák, gyomor-bélrendszeri daganat;
4. Az expanziós fázisban lévő alanyoknak szövetmintát kell szolgáltatniuk az MSI vagy dMMR vizsgálatához;

5. A korábbi daganatellenes rendszeres terápia követelményei:

   • Dózisemelési szakasz: olyan betegek, akiknél a szokásos kezelés sikertelen volt (a betegség progressziója a kezelés után vagy a kezelés elviselhetetlen mellékhatásai), nincs standard kezelési módszer, vagy nem részesülhetnek standard kezelésben

   • A vizsgálat kiterjesztési szakaszába bevont betegeknek standard kezelést kell kapniuk a betegség progressziója után, vagy a toxicitás nem tolerálható, vagy nem részesülhet standard kezelésben. A hepatocelluláris karcinómában, vesesejtes karcinómában, méhnyálkahártya-rákban és gasztrointesztinális daganatokban (gyomor adenokarcinóma, gastrooesophagealis junction adenocarcinoma és colorectalis adenocarcinoma) szenvedő betegek standard kezelési követelményei a következők:

     • A hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegek molekuláris célzott terápiát (szorafenib vagy lenvatinib) és/vagy szisztémás kemoterápiát (arzenit monoterápia vagy oxaliplatin alapú kombinációs gyógyszerek) kaptak;
     • A vesesejtes karcinómában szenvedő betegek standard szisztémás daganatellenes kezelésben részesültek (szunitinib, szorafenib, pezopanib, axitinib, karbotinib, bevacizumab IFN-α-val, temsirolimusszal, interleukin-2-vel vagy IFN-α-val kombinálva);
     • Az endometriumrákban szenvedő betegek szisztémás daganatellenes kezelésben részesültek (kivéve a hormonterápiát);
     • A gyomor adenokarcinómában és a gastrooesophagealis junction adenocarcinomában szenvedő betegeknél korábban sikertelen volt a standard kemoterápia;
     • A colorectalis adenocarcinomában szenvedő betegek korábban fluorouracil + leukovorin + platina vagy irinotekán ± cetuximab vagy bevacizumab kombinációs terápiát kaptak.
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménye 0-1;
7. A Child-Pugh-pontszám (< 7) a májsejtrákra;
8. Mérhető elváltozások a válasz értékelési kritériumai szerint (RECIST 1.1) ，A gyomorrákos betegeknek mérhető elváltozásokra van szükségük a gyomron kívül (A csak értékelhető elváltozásokkal rendelkező betegek jogosultak a dózisemelési szakaszra); Ha a beteg az egyetlen elváltozáson regionális terápiát kapott, annak képalkotó bizonyítékkal kell rendelkeznie, amely megerősíti a betegség progresszióját a regionális terápia után;

9. A csontvelő-, máj- és vesefunkció vizsgálati értékének az első adagolást megelőző 7 napon belül meg kell felelnie az alábbi követelményeknek:

   • abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L (HCC betegek thrombocyta száma ≥ 80 × 109/l) és hemoglobin ≥ 9,0 g/dl;
   • TBIL ≤ 1,5 × ULN;
   • ALT és/vagy AST ≤ 1,5 × ULN, vagy ≤ 3 × ULN májmetasztázisban/májsejtrákos betegeknél;
   • Albumin ≥ 28g/l；
   • kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc;
   • Proteinuria <2+ vizeletvizsgálattal; ha Proteinuria ≥2+, proteinuria #1g 24 órás vizeletfehérje teszt szükséges;
   • INR ≤ 1,5 és APTT ≤ 1,5 × ULN;
10. Várható élettartam több mint 12 hét;
11. Negatív a vér terhességi tesztje az első adagolást megelőző 7 napon belül termékeny nőbetegeknél. A termékeny női és férfi betegek beleegyeznek abba, hogy hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmaznak a vizsgálat során és az utolsó adag beadását követő 6 hónapon belül, például kettős barrier fogamzásgátlást, óvszert, orális vagy injekciós fogamzásgátlókat, méhen belüli eszközöket, absztinencia stb. Minden nőbeteg termékenynek minősül, kivéve, ha a nőbetegnek természetes menopauzája van, vagy mesterséges menopauzán vagy sterilizáción (hiszterektómia, kétoldali függelék reszekció) esett át;

Kizárási kritériumok:

1. A korábbi daganatellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos események nem álltak helyre ≤ CTCAE 1. fokozatra, kivéve az alopeciát és a platinakemoterápia által okozott ≤ CTCAE 2. fokozatú perifériás neurotoxicitást;
2. Más rosszindulatú daganatok szenvedése a szűrést megelőző 5 éven belül (gyógyult bazálissejtes karcinóma vagy laphámsejtes bőrrák, in situ méhnyakkarcinóma várható) csak dóziskiterjesztési stádiumban lévő betegeknél;
3. Fibrolamellaris hepatocellularis karcinóma vagy szarkomatoid hepatocellularis karcinóma vagy a fenti kóros típusok egyik összetevője (HCC), vagy gyomorlaphámrák vagy gyomor adenosquamosus karcinóma, amelyet szövettani diagnózis igazol
4. Központi idegrendszeri (CNS) áttét korábbi vagy szűrés során;
5. Szisztematikus daganatellenes terápia jóváhagyott vagy vizsgált gyógyszerekkel az első adagolást megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan: kemoterápiát (2 hetes kimosási időszak szükséges az orális fluorouracil esetében), endokrin terápiát és bioimmunterápiát, célzott terápiát (2 hetes vagy 5 felezési idő a kis molekulájú célterápia esetén) és a hagyományos kínai orvoslás (a hagyományos kínai orvoslásra korlátozódik, egyértelmű javallattal a daganatellenes kezelésre; 1 hetes kimosási időszak szükséges az első kezelés előtt adagolás);
6. Radikális sugárterápia (több mint 25%-ban érintett csontvelő) az első adagolást megelőző 4 héten belül;
7. brachyterápia (például radioaktív gyöngyök beültetése) az első adagolást megelőző 60 napon belül;
8. Bármilyen terápia anti-PD-1 vagy anti-PD-L1/l2 antitestekkel vagy anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén-4 (CTLA-4) antitesttel (vagy bármely más, T-sejt kostimulációs vagy ellenőrzőpont-útvonalon ható antitesttel) vagy fruquintinibbel korábbi kezelés;
9. Szteroidok (több mint 10 mg/nap prednizon vagy más egyenértékű hormonok) vagy egyéb immunszuppresszív szerek szisztémás terápiára az első adagolást megelőző 4 héten belül, kivéve az orrspray, az inhalációs vagy a szteroid egyéb helyi alkalmazását (pl. legfeljebb 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű egyéb kortikoszteroid dózisok);
10. Bármilyen aktív autoimmun betegség vagy autoimmun betegség anamnézisében szerepel, beleértve, de nem kizárólagosan az intersticiális tüdőgyulladást, uveitist, gyulladásos bélbetegséget, hepatitist, hipofízisgyulladást, vasculitist, szisztémás lupus erythematosust stb. terápia és I-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek, akiknek csak inzulinpótló terápiára van szükségük);
11. Bármely élő vagy legyengített élő vakcina az első adagolást megelőző 4 héten belül, vagy a vizsgálat időtartamára tervezett;
12. nagyobb műtétek az első adagolást megelőző 60 napon belül;
13. Bármilyen műtét vagy invazív kezelés (kivéve punkciós biopsziát, intravénás katéterezést), vagy be nem gyógyult sebek, fekélyek, törések az első adagolást megelőző 4 héten belül;
14. Irányíthatatlan rosszindulatú pleurális folyadékgyülem, ascites vagy szívburok folyadékgyülem (a vizsgálók által megítélt diurézissel vagy punkciós elvezetéssel nem hatékonyan szabályozottként);
15. Gyógyszerrel nem kontrollálható magas vérnyomás, amelynek meghatározása szerint a szisztolés vérnyomás ≥ 140 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 90 Hgmm;
16. Bármilyen betegség vagy állapot, amely befolyásolja a gyógyszer felszívódását, vagy a vizsgált gyógyszer szájon át történő bevételének képtelensége;
17. CYP3A4 induktorokat vagy inhibitorokat, P-gp-t vagy BCRP-szubsztrátokat (Breast Cancer Resistant Protein – Breast Cancer Resistant Protein) 2 héten belül vagy kevesebb mint 5 felezési időn belül (amelyik volt hosszabb) vették be az első adagolás előtt.
18. A betegeknek aktív gyomor- és nyombélfekélyük, colitis ulcerosa és más emésztőrendszeri betegségek vagy nem reszekálható daganatok vannak aktív vérzéssel, vagy egyéb olyan állapotok, amelyek a vizsgálók megítélése szerint gyomor-bélrendszeri vérzést és perforációt okozhatnak; vagy gyomor-bélrendszeri perforáció vagy gyomor-bélrendszeri fistula, amely a korábbi műtéti kezelést követően nem gyógyított;
19. Azok a betegek, akiknél az első adagolást megelőző 2 hónapon belül vérzésre hajlamos, vagy a kórtörténetben előfordult, függetlenül a súlyosságtól (például melena, hematemesis, hemoptysis, véres széklet)）；
20. A vérzés magas kockázata a szűréskor a tumor inváziója miatt a főbb erekbe, például a tüdőartériába, a felső vena cava-ba vagy a vena cava inferiorba, a vizsgálók megállapítása szerint;
21. Artériás trombózis vagy mélyvénás trombózis az első adagolást megelőző 6 hónapon belül, vagy thromboemboliás események (beleértve a stroke-ot és/vagy átmeneti ischaemiás rohamot) az első adagolást megelőző 12 hónapon belül; vagy beültetett vénás infúziós pumpa vagy katéterből származó trombózis miatt felületes vénás trombózissal;
22. Jelentős klinikai jelentőségű szív- és érrendszeri betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, az akut miokardiális infarktus, súlyos/instabil angina pectoris vagy koszorúér bypass graft az első adagolást megelőző 6 hónapon belül, pangásos szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) ≥ 2-es fokozatával; Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%;
23. Klinikailag jelentős kóros elektrolit-rendellenesség a vizsgálók megítélése szerint;
24. Ismeretlen eredetű aktív fertőzés vagy láz az első adagolás előtt (testhőmérséklet > 38,5 oC) a szűréskor;
25. Aktív tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek, akik az első adagolást megelőző 1 éven belül tuberkulózis elleni kezelésben vagy tuberkulózis elleni kezelésben részesülnek;
26. A kórtörténetben előfordult tüdőfibrózis, intersticiális tüdőgyulladás, pneumoconiosis, sugárkezeléssel összefüggő tüdőgyulladás, súlyos tüdőfunkciós károsodás stb., amelyek megzavarhatják a feltételezett gyógyszerrel összefüggő tüdőtoxicitás kimutatását és kezelését, kivéve a sugárkezelésben előforduló sugárgyulladást. kezelési terület;
27. Megerősített humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés;
28. Klinikailag jelentős májbetegség, beleértve az aktív vírusos hepatitist [HBsAg és/vagy HbcAb pozitív és HBV (hepatitis B vírus) DNS > 10000 kópia/ml vagy >2000 NE/ml; HCV (hepatitis C vírus) antitest pozitív és HCV RNS pozitív], vagy más aktív hepatitis, klinikailag jelentős közepes vagy súlyos cirrhosis;
29. Bármilyen nem jóváhagyott gyógyszer az első adagolást megelőző 4 héten belül.
30. Terhes vagy szoptató nőbetegek;
31. A szintilimab vagy a fruquintinib bármely összetevőjére a kórtörténetben, vagy bármely monoantitesttel szembeni jelentős allergia anamnézisében;
32. Minden olyan állapot, amely alapján a vizsgálók úgy ítélik meg, hogy a betegek nem alkalmasak a vizsgálatban való részvételre