Fruquintinibe em Combinação com Sintilimabe em Pacientes com Tumor Sólido Avançado

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado;
2. 18 a 75 anos; IMC≥18,5;
3. Fase de escalonamento de dose: tumor sólido avançado metastático ou irressecável com diagnóstico histológico ou citológico (incluindo câncer de células hepáticas, câncer de ovário, câncer de endométrio, câncer de timo, NSCLC e câncer renal); Fase de Expansão: Câncer de células hepáticas avançado irressecável ou metastático com diagnóstico histológico ou citológico, câncer renal, câncer endometrial, tumor gastrointestinal;
4. Sujeitos em fase de expansão precisam fornecer amostra de tecido para o teste de MSI ou dMMR;

5. Requisitos para terapia anterior do sistema antitumoral:

   • Fase de escalonamento de dose: pacientes que falharam no tratamento padrão (progressão da doença após o tratamento ou efeitos colaterais intoleráveis ​​do tratamento), sem método de tratamento padrão ou incapazes de receber tratamento padrão

   • Os pacientes inscritos na fase de expansão do estudo devem receber um tratamento padrão após a progressão da doença, ou a toxicidade é intolerável ou incapaz de receber o tratamento padrão. Os requisitos de tratamento padrão para pacientes com carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renais, câncer endometrial e tumores gastrointestinais (adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma da junção gastroesofágica e adenocarcinoma colorretal) são os seguintes:

     • Pacientes com carcinoma hepatocelular receberam terapia alvo molecular (sorafenibe ou lenvatinibe) ou/e quimioterapia sistêmica (monoterapia com arsenito ou combinação de medicamentos à base de oxaliplatina);
     • Os doentes com carcinoma das células renais receberam um tratamento antitumoral sistémico padrão (sunitinib, sorafenib, pezopanib, axitinib, carbotinib, bevacizumab combinado com IFN-α , Temsirolimus, interleucina-2 ou IFN-α);
     • Pacientes com câncer de endométrio receberam terapia antitumoral sistêmica (exceto terapia hormonal);
     • Pacientes com adenocarcinoma gástrico e adenocarcinoma da junção gastroesofágica falharam anteriormente à quimioterapia padrão;
     • Pacientes com adenocarcinoma colorretal receberam previamente fluorouracil + leucovorina + platina ou irinotecano ± cetuximabe ou terapia combinada de bevacizumabe.
6. Estado de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1;
7. Escore de Child-Pugh A (< 7) para câncer de células hepáticas;
8. Lesões mensuráveis ​​de acordo com os critérios de avaliação de resposta (RECIST 1.1) ，pacientes com câncer gástrico requerem lesões mensuráveis ​​fora do estômago (pacientes com apenas lesões avaliáveis ​​são elegíveis para estágio de escalonamento de dose); Se o paciente fez terapia regional na única lesão que possui, deve ter evidência de imagem confirmando a progressão da doença após a terapia regional;

9. O valor do teste para avaliação da função renal, hepática e da medula óssea dentro de 7 dias antes da primeira dosagem deve atender aos requisitos abaixo:

   • contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L（plaqueta de pacientes com CHC ≥ 80 × 109/L ） e hemoglobina ≥ 9,0 g/dL;
   • TBIL ≤ 1,5 × LSN;
   • ALT e/ou AST ≤ 1,5 × LSN, ou ≤ 3 × LSN para indivíduos com metástase hepática/câncer de células hepáticas;
   • Albumina ≥ 28g/L;
   • Creatinina ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥50 mL/min;
   • Proteinúria <2+ por urinálise; se Proteinúria ≥2+, proteinúria #1g por teste de proteína urinária de 24 horas é necessária;
   • INR ≤ 1,5 e APTT ≤ 1,5 × LSN;
10. Expectativa de vida superior a 12 semanas;
11. Teste de gravidez de sangue negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose para pacientes férteis do sexo feminino. Pacientes férteis do sexo feminino e masculino concordam em usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e dentro de 6 meses após a última dose, como contracepção de barreira dupla, preservativos, contraceptivos orais ou injetáveis, dispositivos intrauterinos, abstinência, etc. Todas as pacientes do sexo feminino serão consideradas férteis, a menos que a paciente tenha menopausa natural ou tenha sofrido menopausa artificial ou esterilização (histerectomia, ressecção bilateral do apêndice);

Critério de exclusão:

1. Os eventos adversos devido à terapia antitumoral anterior não se recuperaram para ≤ CTCAE Grau 1, exceto alopecia e neurotoxicidade periférica com ≤ CTCAE grau 2 causada por quimioterapia de platina;
2. Sofrer com outros tumores malignos dentro de 5 anos antes da triagem (esperar carcinoma basocelular curado ou carcinoma escamoso na pele, carcinoma cervical in situ) apenas para pacientes no estágio de expansão da dose;
3. Carcinoma hepatocelular fibrolamelar ou carcinoma hepatocelular sarcomatóide ou um componente dos tipos patológicos acima (HCC), ou carcinoma gástrico de células escamosas ou carcinoma adenoescamoso gástrico confirmado por diagnóstico histológico
4. Metástase do sistema nervoso central (SNC) em antecedente ou triagem;
5. Terapia antitumoral sistemática com medicamentos aprovados ou em investigação dentro de 4 semanas antes da primeira dosagem, incluindo, mas não limitado a: quimioterapia (um período de wash-out de 2 semanas necessário para fluorouracil oral), terapia endócrina e bioimunoterapia, terapia direcionada (Período de washout de 2 semanas ou 5 meias-vidas para terapia alvo de moléculas pequenas) e medicina tradicional chinesa (limitada à medicina tradicional chinesa com indicação clara para antitumoral; é necessário um período de washout de 1 semana antes da primeira dosagem);
6. Radioterapia radical (mais de 25% de medula óssea envolvida) dentro de 4 semanas antes da primeira dosagem;
7. Braquiterapia (como implantação de esferas radioativas) dentro de 60 dias antes da primeira dosagem;
8. Qualquer terapia com anticorpos anti-PD-1 ou anti-PD-L1/l2 ou anticorpo anti-antigénio-4 (CTLA-4) associado a linfócitos T citotóxicos (ou qualquer outro anticorpo que atue na via co-estimulatória ou de checkpoint de células T) ou fruquintinib tratamento anterior;
9. Esteróides (mais de 10 mg/dia de prednisona ou outros hormônios equivalentes) ou outros agentes imunossupressores para terapia sistêmica dentro de 4 semanas antes da primeira dose, exceto spray nasal, inalação ou outro uso tópico de esteróides (ou seja, não mais que 10mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de outros corticosteroides);
10. História de qualquer doença autoimune ativa ou doença autoimune, incluindo, entre outros, pneumonia intersticial, uveíte, doença inflamatória intestinal, hepatite, inflamação da hipófise, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, etc. (exceto pacientes com hipotireoidismo que pode ser controlado apenas por reposição hormonal terapia e pacientes com diabetes tipo I que precisam apenas de terapia de reposição de insulina);
11. Qualquer vacina viva ou viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dosagem ou planejada para a duração do estudo;
12. Grandes cirurgias dentro de 60 dias antes da primeira dosagem;
13. Qualquer cirurgia ou tratamento invasivo (exceto biópsia por punção, cateterismo intravenoso) ou feridas não cicatrizadas, úlceras, fraturas dentro de 4 semanas antes da primeira dosagem;
14. derrame pleural maligno incontrolável, ascite ou derrame pericárdico (definido como ineficazmente controlado por diurese ou drenagem por punção julgada pelos investigadores);
15. Hipertensão incontrolável medicamentosa, definida como pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg;
16. Qualquer doença ou condição que afete a absorção do medicamento ou incapacidade de tomar o medicamento experimental por via oral;
17. Indutores ou inibidores de CYP3A4, substratos de P-gp ou BCRP (Proteína Resistente ao Câncer de Mama) foram tomados dentro de 2 semanas ou menos de 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dosagem
18. Os pacientes têm úlcera ativa do estômago e duodeno, colite ulcerativa e outras doenças do trato digestivo ou tumores irressecáveis ​​com sangramento ativo ou outras condições que podem causar sangramento e perfuração gastrointestinal, conforme julgado pelos investigadores; ou a existência de perfuração gastrointestinal ou fístula gastrointestinal não curada após tratamento cirúrgico prévio;
19. Pacientes com evidência ou histórico de propensão a hemorragia dentro de 2 meses antes da primeira dose, independentemente da gravidade (como melena, hematêmese, hemoptise, fezes com sangue）；
20. Alto risco de sangramento na triagem devido à invasão do tumor em grandes vasos, como artéria pulmonar, veia cava superior ou veia cava inferior, conforme determinado pelos investigadores;
21. Trombose arterial ou trombose venosa profunda dentro de 6 meses antes da primeira dosagem, ou eventos tromboembólicos (incluindo acidente vascular cerebral e/ou ataque isquêmico transitório) dentro de 12 meses antes da primeira dosagem; ou devido a bomba de infusão venosa implantada ou trombose derivada de cateter, ou aqueles com trombose venosa superficial;
22. Doenças cardiovasculares de significado clínico significativo, incluindo, entre outras, infarto agudo do miocárdio, angina pectoris grave/instável ou cirurgia de revascularização do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira dosagem, insuficiência cardíaca congestiva com grau ≥ 2 da New York Heart Association (NYHA); Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;
23. Anormalidade eletrolítica anormal clinicamente significativa conforme julgada pelos investigadores;
24. Infecção ativa ou febre de origem desconhecida antes da primeira dosagem (temperatura corporal > 38,5 oC) na triagem;
25. Pacientes com tuberculose pulmonar ativa recebendo tratamento antituberculose ou com tratamento antituberculose 1 ano antes da primeira dose;
26. História de fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação, pneumonia relacionada a drogas, comprometimento grave da função pulmonar, etc., que podem interferir na detecção e tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas, exceto pneumonite por radiação na radiação área de tratamento;
27. Infecção confirmada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
28. Doença hepática clinicamente significativa, incluindo hepatite viral ativa [HBsAg e/ou HbcAb é positivo e HBV (vírus da hepatite B) DNA > 10.000 cópias/mL ou > 2.000 UI/mL; HCV (vírus da hepatite C) anticorpo positivo e HCV RNA positivo], ou outra hepatite ativa, cirrose moderada a grave clinicamente significativa;
29. Qualquer medicamento não aprovado tomado dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
30. Pacientes do sexo feminino com gravidez ou amamentação;
31. História de alergia a qualquer ingrediente de Sintilimab ou Fruquintinib ou história significativa de alergia a qualquer monoanticorpo;
32. Qualquer condição pela qual os investigadores julgam os pacientes não adequados para participar deste estudo