Fruquintinib i kombination med Sintilimab hos patienter med avancerad solid tumör

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat informerat samtycke;
2. 18-75 år gammal; BMI≥18,5;
3. Dosökningsfas: Histologisk eller cytologisk diagnostiserad icke-operabel eller metastaserande avancerad solid tumör (inklusive levercellscancer, äggstockscancer, endometriecancer, tymisk cancer, NSCLC och njurcancer); Expansionsfas: Histologisk eller cytologisk diagnostiserad icke-operabel eller metastaserad avancerad levercellscancer, njurcancer, endometriecancer, gastrointestinala tumörer;
4. Försökspersoner i expansionsfas måste tillhandahålla vävnadsprover för testet av MSI eller dMMR;

5. Krav för tidigare antitumörsystemterapi:

   • Doseskaleringsstadiet: patienter som har misslyckats med standardbehandling (sjukdomsprogression efter behandling eller oacceptabla biverkningar av behandlingen), ingen standardbehandlingsmetod eller inte kan få standardbehandling

   • Patienter som är inskrivna i studiens expansionsfas måste få en standardbehandling efter sjukdomsprogression, eller så är toxiciteten oacceptabel eller kan inte få standardbehandling. Standardbehandlingskraven för patienter med hepatocellulärt karcinom, njurcellscancer, endometriecancer och gastrointestinala tumörer (gastriskt adenokarcinom, gastroesofageal junction adenokarcinom och kolorektalt adenokarcinom) är följande:

     • Patienter med hepatocellulärt karcinom har fått en molekylär riktad terapi (sorafenib eller lenvatinib) eller/och systemisk kemoterapi (arsenitmonoterapi eller oxaliplatinbaserade kombinationsläkemedel);
     • Patienter med njurcellscancer har fått en standardiserad systemisk antitumörbehandling (sunitinib, sorafenib, pezopanib, axitinib, karbotinib, bevacizumab kombinerat med IFN-α, Temsirolimus, interleukin-2 eller IFN-α);
     • Patienter med endometriecancer har fått en systemisk antitumörbehandling (förutom hormonbehandling);
     • Patienter med gastriskt adenokarcinom och gastroesofageal junction adenokarcinom har tidigare misslyckats med standardkemoterapi;
     • Patienter med kolorektalt adenokarcinom har tidigare fått fluorouracil + leukovorin + platina eller irinotekan ± cetuximab eller bevacizumab kombinationsbehandling.
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestandastatus på 0-1;
7. Child-Pugh-poäng A (< 7) för levercellscancer;
8. Mätbara lesioner enligt svarsutvärderingskriterierna (RECIST 1.1) ，patienter med magcancer kräver mätbara lesioner utanför magen (patienter med endast utvärderingsbara lesioner är berättigade till dosökningsstadiet); Om patienten fick regional terapi på den enda skada hon/han har, måste den ha bildbevis som bekräftar sjukdomsprogression efter den regionala behandlingen;

9. Testvärdet för utvärdering av benmärg, lever och njurfunktion inom 7 dagar före första dosering bör uppfylla kraven nedan:

   • absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, trombocytantal ≥ 100 x 109/L (trombocyter hos HCC-patienter ≥ 80 × 109 / L ) och hemoglobin ≥ 9,0 g/dL;
   • TBIL ≤ 1,5 x ULN;
   • ALAT och/eller ASAT ≤ 1,5 × ULN, eller ≤ 3 × ULN för patienter med levermetastaser/levercellscancer;
   • Albumin ≥ 28g/L；
   • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min;
   • Proteinuri <2+ genom urinanalys; om Proteinuri ≥2+ krävs proteinuri #1g efter 24 timmars urinproteintest;
   • INR ≤ 1,5 och APTT ≤ 1,5 × ULN;
10. förväntad livslängd på mer än 12 veckor;
11. Negativt av blodgraviditetstest inom 7 dagar före första doseringen för fertila kvinnliga patienter. Fertila kvinnliga och manliga patienter samtycker till att använda effektiva preventivmetoder under studien och inom 6 månader efter den sista dosen, såsom dubbelbarriärpreventivmedel, kondomer, orala preventivmedel eller injektioner, intrauterina anordningar, abstinens, etc. Alla kvinnliga patienter kommer att betraktas som fertila såvida inte den kvinnliga patienten har naturlig klimakteriet eller har genomgått konstgjord klimakteriet eller sterilisering (hysterektomi, bilateral resektion av bihang);

Exklusions kriterier:

1. Biverkningarna på grund av tidigare antitumörbehandling har inte återhämtat sig till ≤ CTCAE grad 1, förutom alopeci och perifer neurotoxicitet med ≤ CTCAE grad 2 orsakad av platinakemoterapi;
2. Lider av andra maligna tumörer inom 5 år före screening (förvänta botade basalcellscancer eller skivepitelcancer på huden, cervixcarcinom in situ) endast för patienter i dosexpansionsstadiet;
3. Fibrolamellärt hepatocellulärt karcinom eller sarcomatoid hepatocellulärt karcinom eller en komponent av ovanstående patologiska typer (HCC) eller gastriskt skivepitelcancer eller gastriskt adenosquamöst karcinom bekräftat av histologisk diagnos
4. metastaser i centrala nervsystemet (CNS) i tidigare eller screening;
5. Systematisk antitumörbehandling med godkända eller prövningsläkemedel inom 4 veckor före första doseringen, inklusive men inte begränsat till: kemoterapi (en 2-veckors uttvättningsperiod krävs för oral fluorouracil), endokrin terapi och bioimmunterapi, riktad terapi (En 2-veckors eller 5-halveringsperioder för målterapi med små molekyler) och traditionell kinesisk medicin (begränsad till den traditionella kinesiska medicinen med tydlig indikation för anti-tumör; en 1 veckas uttvättningsperiod krävs före första dosering);
6. Radikal strålbehandling (mer än 25 % benmärg involverad) inom 4 veckor före första doseringen;
7. Brachyterapi (såsom implantation av radioaktiva kulor) inom 60 dagar före första doseringen;
8. All terapi med anti-PD-1- eller anti-PD-L1/l2-antikroppar eller anti-cytotoxiska T-lymfocytassocierade antigen-4 (CTLA-4) antikroppar (eller någon annan antikropp som verkar på T-cellssamstimulerande eller checkpoint-väg) eller fruquintinib behandling i tidigare;
9. Steroider (mer än 10 mg/dag prednison eller andra likvärdiga hormoner) eller andra immunsuppressiva medel för systemisk terapi inom 4 veckor före första doseringen, förutom nässpray, inhalerad eller annan topikal användning av steroid (dvs. inte mer än 10 mg/dag prednison eller motsvarande doser av andra kortikosteroider);
10. Historik av någon aktiv autoimmun sjukdom eller autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till interstitiell lunginflammation, uveit, inflammatorisk tarmsjukdom, hepatit, hypofysinflammation, vaskulit, systemisk lupus erythematosus, etc. (förutom patienter med hypotyreos som endast kan kontrolleras genom hormonersättning behandling och patienter med typ I-diabetes som bara behöver insulinersättningsterapi);
11. Alla levande eller försvagade levande vacciner inom 4 veckor före första doseringen eller planerat under studiens varaktighet;
12. Större operationer inom 60 dagar före första doseringen;
13. All operation eller invasiv behandling (förutom punkteringsbiopsi, intravenös kateterisering), eller oläkta sår, sår, frakturer inom 4 veckor före första doseringen;
14. Okontrollerbar malign pleurautgjutning, ascites eller perikardiell utgjutning (definierad som ineffektivt kontrollerad av diures eller punkteringsdränering bedömd av utredare);
15. Läkemedels okontrollerbar hypertoni, definierad som systoliskt blodtryck ≥ 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 90 mmHg;
16. Alla sjukdomar eller tillstånd som påverkar läkemedlets absorption eller oförmåga att ta det prövningsläkemedlet oralt;
17. CYP3A4-inducerare eller -hämmare, P-gp- eller BCRP-substrat (bröstcancerresistent protein) togs inom 2 veckor eller mindre än 5 halveringstider (beroende på vilken som var längre) före första doseringen
18. Patienterna har aktivt sår i magen och tolvfingertarmen, ulcerös kolit och andra sjukdomar i matsmältningskanalen eller ooperbara tumörer med aktiv blödning, eller andra tillstånd som kan orsaka gastrointestinal blödning och perforation, enligt bedömningen av utredarna; eller förekomsten av gastrointestinal perforation eller gastrointestinal fistel ohärdad efter tidigare kirurgisk behandling;
19. Patienter med bevis eller historia av blödningsbenägenhet inom 2 månader före första doseringen, oavsett svårighetsgrad (som melena, hematemes, hemoptys, blodig avföring);
20. Hög risk för blödning vid screening på grund av tumörinvasion i större kärl, såsom lungartären, den övre hålvenen eller den nedre hålvenen, enligt bestämt av utredare;
21. Arteriell trombos eller djup ventrombos inom 6 månader före första doseringen, eller tromboemboliska händelser (inklusive stroke och/eller övergående ischemisk attack) inom 12 månader före första doseringen; eller på grund av implanterad venös infusionspump eller kateterhärledd trombos, eller de med ytlig venös trombos;
22. Kardiovaskulära sjukdomar av signifikant klinisk betydelse, inklusive men inte begränsat till akut hjärtinfarkt, svår/instabil angina pectoris eller kranskärlsbypass-transplantation inom 6 månader före första doseringen, kongestiv hjärtsvikt med New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2; Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
23. Kliniskt signifikant onormal elektrolytavvikelse bedömd av utredare;
24. Aktiv infektion eller feber av okänt ursprung före första doseringen (kroppstemperatur > 38,5 oC) vid screening;
25. Patienter med aktiv lungtuberkulos som får behandling mot tuberkulos eller med behandling mot tuberkulos inom 1 år före första doseringen;
26. Historik av lungfibros, interstitiell lunginflammation, pneumokonios, strålningspneumonit, läkemedelsrelaterad lunginflammation, allvarlig försämring av lungfunktionen etc., vilket kan störa upptäckten och behandlingen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet, förutom strålningspneumonit i strålningen behandlingsområde;
27. Bekräftad infektion med humant immunbristvirus (HIV);
28. Kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral hepatit [HBsAg och/eller HbcAb är positiv och HBV (hepatit B-virus) DNA > 10 000 kopior/ml eller > 2 000 IE/mL; HCV (hepatit C-virus) antikroppspositiv och HCV RNA-positiv], eller annan aktiv hepatit, kliniskt signifikant måttlig till svår cirros;
29. Alla icke godkända läkemedel som tas inom 4 veckor före första doseringen.
30. Kvinnliga patienter med graviditet eller amning;
31. Tidigare allergier mot någon ingrediens i Sintilimab eller Fruquintinib eller betydande allergihistoria mot någon monoantikropp;
32. Alla tillstånd som utredarna bedömer patienter som inte är lämpliga att delta i denna studie