Fruquintinib i kombination med sintilimab hos patienter med avanceret solid tumor

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke;
2. 18-75 år gammel; BMI≥18,5;
3. Dosis-eskaleringsfase: Histologisk eller cytologisk diagnosticeret uoperabel eller metastatisk fremskreden solid tumor (inklusive levercellekræft, ovariecancer, endometriecancer, thymuscancer, NSCLC og nyrekræft); Ekspansionsfase: Histologisk eller cytologisk diagnosticeret uoperabel eller metastatisk fremskreden levercellekræft, nyrekræft, endometriecancer, gastrointestinal tumor;
4. Forsøgspersoner i ekspansionsfasen skal levere vævsprøver til testen af ​​MSI eller dMMR;

5. Krav til tidligere antitumorsystembehandling:

   • Dosiseskaleringsstadiet: patienter, der har svigtet standardbehandling (sygdomsprogression efter behandling eller uacceptable bivirkninger af behandlingen), ingen standardbehandlingsmetode eller ude af stand til at modtage standardbehandling

   • Patienter, der er indskrevet i undersøgelsens udvidelsesfase, skal modtage en standardbehandling efter sygdomsprogression, eller toksicitet er utålelig, eller ude af stand til at modtage standardbehandling. Standardbehandlingskravene til patienter med hepatocellulært karcinom, nyrecellekarcinom, endometriecancer og gastrointestinale tumorer (gastrisk adenokarcinom, gastroøsofageal junction adenokarcinom og kolorektal adenokarcinom) er som følger:

     • Patienter med hepatocellulært karcinom har modtaget en molekylær målrettet behandling (sorafenib eller lenvatinib) eller/og systemisk kemoterapi (arsenit monoterapi eller oxaliplatin-baserede kombinationslægemidler);
     • Patienter med nyrecellekarcinom har modtaget en standard systemisk antitumorbehandling (sunitinib, sorafenib, pezopanib, axitinib, carbotinib, bevacizumab kombineret med IFN-α, Temsirolimus, interleukin-2 eller IFN-α);
     • Patienter med endometriecancer har modtaget en systemisk antitumorbehandling (undtagen hormonbehandling);
     • Patienter med gastrisk adenocarcinom og gastroøsofageal junction adenocarcinom har tidligere svigtet standard kemoterapi;
     • Patienter med kolorektalt adenokarcinom har tidligere modtaget kombinationsbehandling med fluorouracil + leucovorin + platin eller irinotecan ± cetuximab eller bevacizumab.
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus på 0-1;
7. Child-Pugh score på A (< 7) for levercellekræft;
8. Målbare læsioner i henhold til responsevalueringskriterierne (RECIST 1.1) ，patienter med mavekræft kræver målbare læsioner uden for maven (patienter med kun evaluerbare læsioner er kvalificerede til dosiseskaleringsstadiet); Hvis patienten fik regional terapi på den eneste læsion, hun/han har, skal den have billeddiagnostik, der bekræfter sygdomsprogression efter den regionale terapi;

9. Testværdien for knoglemarvs-, lever- og nyrefunktionsevaluering inden for 7 dage før første dosis bør opfylde nedenstående krav:

   • absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, trombocyttal ≥ 100 x 109/L (blodplader hos HCC-patienter ≥ 80 × 109 / L ) og hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL;
   • TBIL ≤ 1,5 x ULN;
   • ALT og/eller ASAT ≤ 1,5 × ULN eller ≤ 3 × ULN for forsøgspersoner med levermetastaser/levercellekræft;
   • Albumin ≥ 28g/L；
   • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min;
   • Proteinuri <2+ ved urinanalyse; hvis Proteinuri ≥2+, proteinuri #1g efter 24-timers urinproteintest er påkrævet;
   • INR ≤ 1,5 og APTT ≤ 1,5 x ULN;
10. Forventet levetid på mere end 12 uger;
11. Negativ af blodgraviditetstest inden for 7 dage før første dosering til fertile kvindelige patienter. Fertile kvindelige og mandlige patienter accepterer at bruge effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og inden for 6 måneder efter sidste dosis, såsom dobbeltbarriere prævention, kondomer, orale eller injektionspræventionsmidler, intrauterine anordninger, abstinenser osv. Alle kvindelige patienter vil blive betragtet som fertile, medmindre den kvindelige patient har naturlig overgangsalder eller har gennemgået kunstig overgangsalder eller sterilisering (hysterektomi, bilateral appendagesektion);

Ekskluderingskriterier:

1. Bivirkningerne som følge af tidligere antitumorbehandling er ikke genvundet til ≤ CTCAE Grad 1, undtagen alopeci og perifer neurotoksicitet med ≤ CTCAE grad 2 forårsaget af platin kemoterapi;
2. Lider med andre ondartede tumorer inden for 5 år før screening (forventer helbredt basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden, cervikal carcinom in situ) kun for patienter i dosisudvidelsesstadiet;
3. Fibrolamellært hepatocellulært karcinom eller sarcomatoid hepatocellulært karcinom eller en komponent af ovennævnte patologiske typer (HCC), eller gastrisk planocellulært karcinom eller gastrisk adenosquamøst karcinom bekræftet ved histologisk diagnose
4. Centralnervesystem (CNS) metastaser i tidligere eller screening;
5. Systematisk antitumorbehandling med godkendte eller forsøgsmedicinske lægemidler inden for 4 uger før første dosering, inklusive, men ikke begrænset til: kemoterapi (en 2-ugers udvaskningsperiode påkrævet for oral fluorouracil), endokrin terapi og bioimmunterapi, målrettet terapi (En udvaskningsperiode på 2 uger eller 5 halveringstider for målterapi med små molekyler) og traditionel kinesisk medicin (begrænset til traditionel kinesisk medicin med klar indikation for antitumor; en 1-uges udvaskningsperiode påkrævet før første gang dosering);
6. Radikal strålebehandling (mere end 25 % knoglemarv involveret) inden for 4 uger før første dosis;
7. Brachyterapi (såsom implantation af radioaktive perler) inden for 60 dage før første dosering;
8. Enhver terapi med anti-PD-1 eller anti-PD-L1/l2 antistoffer eller anti-cytotoksisk T-lymfocytassocieret antigen-4 (CTLA-4) antistof (eller ethvert andet antistof, der virker på T-celle-costimulerende eller checkpoint-vej) eller fruquintinib tidligere behandling;
9. Steroider (mere end 10 mg/dag prednison eller andre tilsvarende hormoner) eller andre immunsuppressive midler til systemisk terapi inden for 4 uger før første dosering, undtagen næsespray, inhaleret eller anden topisk brug af steroid (dvs. ikke mere end 10 mg/dag prednison eller tilsvarende doser af andre kortikosteroider);
10. Anamnese med enhver aktiv autoimmun sygdom eller autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til interstitiel lungebetændelse, uveitis, inflammatorisk tarmsygdom, hepatitis, hypofysebetændelse, vaskulitis, systemisk lupus erythematosus osv. (undtagen patienter med hypothyroidisme, der kun kan kontrolleres ved hormonudskiftning behandling og patienter med type I-diabetes, som kun har behov for insulinerstatningsterapi);
11. Enhver levende eller svækket levende vaccine inden for 4 uger før første dosering eller planlagt i undersøgelsens varighed;
12. Større operationer inden for 60 dage før første dosering;
13. Enhver operation eller invasiv behandling (undtagen punkturbiopsi, intravenøs kateterisering) eller uhelede sår, sår, frakturer inden for 4 uger før første dosis;
14. Ukontrollerbar malign pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion (defineret som ineffektivt kontrolleret af diurese eller punkturdrænage bedømt af efterforskere);
15. Lægemiddelukontrollerbar hypertension, defineret som systolisk blodtryk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg;
16. Enhver sygdom eller tilstand, der påvirker lægemiddelabsorption, eller manglende evne til at tage forsøgslægemidlet oralt;
17. CYP3A4-inducere eller -hæmmere, P-gp- eller BCRP-substrater (brystkræftresistent protein) blev taget inden for 2 uger eller mindre end 5 halveringstider (alt efter hvad der var længst) før første dosering
18. Patienterne har aktivt mavesår og duodenum, colitis ulcerosa og andre sygdomme i fordøjelseskanalen eller uoperable tumorer med aktiv blødning, eller andre tilstande, der kan forårsage gastrointestinal blødning og perforation, som vurderet af efterforskere; eller eksistensen af ​​gastrointestinal perforation eller gastrointestinal fistel uhærdet efter tidligere kirurgisk behandling;
19. Patienter med tegn på eller historie med tilbøjelighed til blødning inden for 2 måneder før første dosis, uanset sværhedsgraden (såsom melena, hæmatemese, hæmoptyse, blodig afføring);
20. Høj risiko for blødning ved screening på grund af tumorinvasion i større kar, såsom pulmonal arterie, vena cava superior eller inferior vena cava, som bestemt af efterforskere;
21. Arteriel trombose eller dyb venetrombose inden for 6 måneder før første dosering, eller tromboemboliske hændelser (herunder slagtilfælde og/eller forbigående iskæmisk anfald) inden for 12 måneder før første dosering; eller på grund af implanteret venøs infusionspumpe eller kateterafledt trombose, eller de med overfladisk venøs trombose;
22. Hjerte-kar-sygdomme af signifikant klinisk betydning, herunder, men ikke begrænset til, akut myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris eller koronar bypass-transplantation inden for 6 måneder før første dosering, kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2; Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;
23. Klinisk signifikant abnorm elektrolytabnormitet vurderet af efterforskere;
24. Aktiv infektion eller feber af ukendt oprindelse før første dosering (kropstemperatur > 38,5 oC) ved screening;
25. Patienter med aktiv lungetuberkulose, der modtager anti-tuberkulosebehandling eller med anti-tuberkulosebehandling inden for 1 år før første dosis;
26. Anamnese med lungefibrose, interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, strålingspneumonitis, lægemiddelrelateret lungebetændelse, alvorlig svækkelse af lungefunktionen osv., som kan interferere med påvisning og behandling af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet, undtagen strålingspneumonitis i strålingen behandlingsområde;
27. Bekræftet human immundefekt virus (HIV) infektion;
28. Klinisk signifikant leversygdom, inklusive aktiv viral hepatitis [HBsAg og/eller HbcAb er positiv og HBV (hepatitis B-virus) DNA > 10.000 kopier/ml eller > 2000 IE/mL; HCV (hepatitis C virus) antistof positiv og HCV RNA positiv], eller anden aktiv hepatitis, klinisk signifikant moderat til svær cirrhose;
29. Ethvert ikke-godkendt lægemiddel taget inden for 4 uger før første dosering.
30. Kvindelige patienter med graviditet eller amning;
31. Anamnese med allergi over for enhver ingrediens i Sintilimab eller Fruquintinib eller betydelig allergihistorie over for ethvert mono-antistof;
32. Enhver tilstand, som efterforskere vurderer, at patienter ikke er egnede til at deltage i denne undersøgelse