Fruquintinib w skojarzeniu z sintilimabem u pacjentów z zaawansowanym guzem litym

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana świadoma zgoda;
2. 18-75 lat; BMI≥18,5;
3. Faza zwiększania dawki: rozpoznany histologicznie lub cytologicznie nieoperacyjny lub zaawansowany guz lity z przerzutami (w tym rak wątrobowokomórkowy, rak jajnika, rak endometrium, rak grasicy, NDRP i rak nerki); Faza ekspansji: histologicznie lub cytologicznie zdiagnozowany nieoperacyjny lub przerzutowy zaawansowany rak wątrobowokomórkowy, rak nerki, rak endometrium, nowotwór przewodu pokarmowego;
4. Pacjenci w fazie ekspansji muszą dostarczyć próbkę tkanki do testu MSI lub dMMR;

5. Wymagania dotyczące wcześniejszej terapii systemem przeciwnowotworowym:

   • Faza eskalacji dawki: pacjenci, u których nie powiodło się standardowe leczenie (postęp choroby po leczeniu lub nieakceptowalne skutki uboczne leczenia), brak standardowej metody leczenia lub niemożność otrzymania standardowego leczenia

   • Pacjenci włączeni do fazy rozszerzenia badania muszą otrzymać standardowe leczenie po wystąpieniu progresji choroby, toksyczności jest nie do zniesienia lub nie mogą otrzymać standardowego leczenia. Standardowe wymagania dotyczące leczenia pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, rakiem nerkowokomórkowym, rakiem endometrium i nowotworami przewodu pokarmowego (gruczolakorak żołądka, gruczolakorak połączenia żołądkowo-przełykowego i gruczolakorak jelita grubego) są następujące:

     • Pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym otrzymywali terapię celowaną molekularnie (sorafenib lub lenwatynib) i/lub chemioterapię systemową (monoterapia arseninem lub leki skojarzone na bazie oksaliplatyny);
     • Pacjenci z rakiem nerkowokomórkowym otrzymywali standardowe ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe (sunitynib, sorafenib, pezopanib, aksytynib, karbotinib, bewacyzumab w skojarzeniu z IFN-α, temsyrolimusem, interleukiną-2 lub IFN-α);
     • Pacjentki z rakiem endometrium otrzymały ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (z wyjątkiem terapii hormonalnej);
     • U pacjentów z gruczolakorakiem żołądka i gruczolakorakiem połączenia żołądkowo-przełykowego nie powiodła się wcześniej standardowa chemioterapia;
     • Pacjenci z gruczolakorakiem jelita grubego otrzymywali wcześniej terapię skojarzoną fluorouracyl + leukoworyna + platyna lub irynotekan + cetuksymab lub bewacyzumab.
6. stan sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1;
7. punktacja Child-Pugh A (< 7) dla raka wątrobowokomórkowego;
8. Mierzalne zmiany zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi (RECIST 1.1) ，pacjenci z rakiem żołądka wymagają mierzalnych zmian poza żołądkiem (pacjenci z jedynie możliwymi do oceny zmianami kwalifikują się do etapu zwiększania dawki); Jeśli pacjent miał terapię regionalną na jedynej zmianie, jaką ma, musi mieć dowody obrazowe potwierdzające progresję choroby po terapii regionalnej;

9. Wartość testu do oceny czynności szpiku kostnego, wątroby i nerek w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem powinna spełniać poniższe wymagania:

   • bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (płytki krwi u pacjentów z HCC ≥ 80 × 109/l) i hemoglobina ≥ 9,0 g/dl;
   • TBIL ≤ 1,5 × GGN;
   • AlAT i/lub AST ≤ 1,5 × ULN lub ≤ 3 × ULN u osób z przerzutami do wątroby/ rakiem wątrobowokomórkowym;
   • Albumina ≥ 28g/L;
   • kreatynina ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min;
   • Białkomocz <2+ w badaniu moczu; jeśli białkomocz ≥2+, wymagany jest białkomocz #1 g w 24-godzinnym badaniu na obecność białka w moczu;
   • INR ≤ 1,5 i APTT ≤ 1,5 × GGN;
10. Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni;
11. Negatywny wynik testu ciążowego z krwi w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki u płodnych pacjentek. Płodne kobiety i mężczyźni wyrażają zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas badania i w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki, takich jak antykoncepcja z podwójną barierą, prezerwatywy, doustne lub iniekcyjne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne, abstynencja itp. Wszystkie pacjentki zostaną uznane za płodne, chyba że pacjentka przechodzi naturalną menopauzę lub przeszła sztuczną menopauzę lub sterylizację (histerektomia, obustronna resekcja przydatków);

Kryteria wyłączenia:

1. Zdarzenia niepożądane spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową nie zmniejszyły się do stopnia ≤ CTCAE 1, z wyjątkiem łysienia i neurotoksyczności obwodowej o stopniu ≤ CTCAE 2, spowodowanych chemioterapią związkami platyny;
2. Chorowanie na inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat przed skriningiem (spodziewany wyleczony rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ) tylko dla pacjentek na etapie rozszerzania dawki;
3. Rak włóknisto-płytkowy wątrobowokomórkowy lub rak wątrobowokomórkowy sarkomatoidalny lub składnik powyższych typów patologicznych (HCC) lub rak płaskonabłonkowy żołądka lub rak gruczolakowaty żołądka potwierdzony rozpoznaniem histologicznym
4. przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w przeszłości lub badaniu przesiewowym;
5. Systematyczna terapia przeciwnowotworowa lekami zatwierdzonymi lub badanymi w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem, w tym między innymi: chemioterapia (wymagany 2-tygodniowy okres wypłukiwania doustnego fluorouracylu), hormonoterapia i bioimmunoterapia, terapia celowana (2-tygodniowy lub 5-tygodniowy okres eliminacji w terapii celowanej drobnocząsteczkowej) i tradycyjna medycyna chińska (ograniczona do tradycyjnej medycyny chińskiej z wyraźnym wskazaniem do leczenia przeciwnowotworowego; wymagany 1-tygodniowy okres wymywania przed pierwszym dozowanie);
6. Radykalna radioterapia (zajęty ponad 25% szpiku kostnego) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
7. Brachyterapia (taka jak wszczepienie kulek radioaktywnych) w ciągu 60 dni przed pierwszą dawką;
8. Jakakolwiek terapia przeciwciałami anty-PD-1 lub anty-PD-L1/l2 lub przeciwciałem przeciw cytotoksycznym limfocytom T związanym z antygenem 4 (CTLA-4) (lub jakimkolwiek innym przeciwciałem działającym na szlak kostymulujący limfocyty T lub szlak punktu kontrolnego) lub fruquintinib leczenie w poprzednim;
9. Steroidy (więcej niż 10 mg prednizonu na dobę lub inne równoważne hormony) lub inne leki immunosupresyjne stosowane w terapii ogólnoustrojowej w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, z wyjątkiem aerozolu do nosa, wziewnych lub innego miejscowego stosowania steroidów (tj. nie więcej niż 10 mg prednizonu na dobę lub równoważne dawki innych kortykosteroidów);
10. Historia jakiejkolwiek aktywnej choroby autoimmunologicznej lub choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia błony naczyniowej oka, choroby zapalnej jelit, zapalenia wątroby, zapalenia przysadki, zapalenia naczyń, tocznia rumieniowatego układowego itp. (z wyjątkiem pacjentów z niedoczynnością tarczycy, którą można kontrolować tylko przez hormonalną terapię hormonalną) terapii i pacjentów z cukrzycą typu I wymagających jedynie insulinoterapii zastępczej);
11. Każda żywa lub atenuowana żywa szczepionka w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub planowana na czas trwania badania;
12. Poważne operacje w ciągu 60 dni przed pierwszym dawkowaniem;
13. Wszelkie zabiegi chirurgiczne lub leczenie inwazyjne (z wyjątkiem biopsji nakłuwającej, cewnikowania dożylnego) lub niezagojone rany, owrzodzenia, złamania w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki;
14. Niekontrolowany złośliwy wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy (zdefiniowany jako nieskutecznie kontrolowany przez diurezę lub drenaż nakłuć w ocenie badaczy);
15. Nadciśnienie tętnicze niekontrolowane lekami, definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥ 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg;
16. Jakakolwiek choroba lub stan wpływający na wchłanianie leku lub niemożność przyjęcia badanego leku doustnie;
17. Induktory lub inhibitory CYP3A4, substraty P-gp lub BCRP (białko oporne na raka piersi) zostały przyjęte w ciągu 2 tygodni lub mniej niż 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres był dłuższy) przed pierwszą dawką
18. Pacjenci mają czynną chorobę wrzodową żołądka i dwunastnicy, wrzodziejące zapalenie jelita grubego i inne choroby przewodu pokarmowego lub nieoperacyjne guzy z aktywnym krwawieniem lub inne stany, które mogą powodować krwawienie z przewodu pokarmowego i perforację, zgodnie z oceną badaczy; lub istnienie perforacji przewodu pokarmowego lub niewyleczonej przetoki przewodu pokarmowego po wcześniejszym leczeniu chirurgicznym;
19. Pacjenci ze skłonnością do krwotoków w ciągu 2 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki lub w wywiadzie, niezależnie od ciężkości (takich jak smoliste stolce, krwawe wymioty, krwioplucie, krwawe stolce);
20. Wysokie ryzyko krwawienia podczas badania przesiewowego z powodu inwazji guza do głównych naczyń, takich jak tętnica płucna, żyła główna górna lub żyła główna dolna, zgodnie z ustaleniami badaczy;
21. Zakrzepica tętnicza lub zakrzepica żył głębokich w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny) w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki; lub z powodu wszczepionej żylnej pompy infuzyjnej lub zakrzepicy spowodowanej cewnikiem z zakrzepicą żył powierzchownych;
22. Choroby sercowo-naczyniowe o istotnym znaczeniu klinicznym, w tym między innymi ostry zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna lub pomostowanie aortalno-wieńcowe w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki, zastoinowa niewydolność serca ≥ 2. stopnia według New York Heart Association (NYHA); Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%;
23. Klinicznie istotne nieprawidłowe zaburzenia elektrolitowe w ocenie badaczy;
24. Aktywna infekcja lub gorączka nieznanego pochodzenia przed podaniem pierwszej dawki (temperatura ciała > 38,5 oC) podczas badania przesiewowego;
25. Pacjenci z czynną gruźlicą płuc otrzymujący leczenie przeciwgruźlicze lub leczeni przeciwgruźliczo w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszej dawki;
26. Zwłóknienie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, pylica płuc, popromienne zapalenie płuc, polekowe zapalenie płuc, ciężkie upośledzenie czynności płuc itp., które mogą zakłócać wykrywanie i leczenie podejrzewanej toksyczności płuc związanej z lekiem, z wyjątkiem popromiennego zapalenia płuc w przebiegu radioterapii obszar leczenia;
27. Potwierdzone zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV);
28. Klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe zapalenie wątroby [HBsAg i/lub HbcAb są dodatnie, a DNA HBV (wirusa zapalenia wątroby typu B) > 10000 kopii/ml lub >2000 IU/ml; obecność przeciwciał HCV (wirus zapalenia wątroby typu C) i obecność RNA HCV] lub inne aktywne zapalenie wątroby, klinicznie istotna marskość wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego;
29. Każdy niezatwierdzony lek przyjęty w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
30. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią;
31. Historia alergii na jakikolwiek składnik Sintilimabu lub Fruquintinibu lub znaczna historia alergii na jakiekolwiek monoprzeciwciało;
32. Każdy warunek, na podstawie którego badacze oceniają pacjentów jako nieodpowiednich do udziału w tym badaniu