Fruquintinib en combinación con sintilimab en pacientes con tumor sólido avanzado

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado;
2. 18-75 años; IMC≥18,5;
3. Fase de escalada de dosis: Tumor sólido avanzado no resecable o metastásico diagnosticado histológica o citológicamente (incluyendo cáncer de células hepáticas, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer tímico, NSCLC y cáncer renal); Fase de expansión: cáncer de células hepáticas avanzado irresecable o metastásico diagnosticado histológica o citológicamente, cáncer renal, cáncer de endometrio, tumor gastrointestinal;
4. Los sujetos en fase de expansión deben proporcionar una muestra de tejido para la prueba de MSI o dMMR;

5. Requisitos para la terapia previa del sistema antitumoral:

   • Etapa de escalada de dosis: pacientes en los que ha fallado el tratamiento estándar (progresión de la enfermedad después del tratamiento o efectos secundarios intolerables del tratamiento), sin método de tratamiento estándar o que no pueden recibir el tratamiento estándar

   • Los pacientes inscritos en la fase de expansión del estudio deben recibir un tratamiento estándar después de la progresión de la enfermedad, o la toxicidad es intolerable o no pueden recibir el tratamiento estándar. Los requisitos de tratamiento estándar para pacientes con carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio y tumores gastrointestinales (adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma de la unión gastroesofágica y adenocarcinoma colorrectal) son los siguientes:

     • Los pacientes con carcinoma hepatocelular han recibido una terapia molecular dirigida (sorafenib o lenvatinib) o/y quimioterapia sistémica (monoterapia con arsenito o fármacos combinados basados ​​en oxaliplatino);
     • Los pacientes con carcinoma de células renales han recibido un tratamiento antitumoral sistémico estándar (sunitinib, sorafenib, pezopanib, axitinib, carbotinib, bevacizumab combinado con IFN-α, Temsirolimus, interleukin-2 o IFN-α);
     • Las pacientes con cáncer de endometrio han recibido una terapia antitumoral sistémica (excepto terapia hormonal);
     • Los pacientes con adenocarcinoma gástrico y adenocarcinoma de la unión gastroesofágica han fracasado previamente con la quimioterapia estándar;
     • Los pacientes con adenocarcinoma colorrectal han recibido previamente una terapia combinada de fluorouracilo + leucovorina + platino o irinotecán ± cetuximab o bevacizumab.
6. estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1;
7. Puntuación Child-Pugh de A (< 7) para cáncer de células hepáticas;
8. Lesiones medibles según los criterios de evaluación de respuesta (RECIST 1.1), los pacientes con cáncer gástrico requieren lesiones medibles fuera del estómago (los pacientes con solo lesiones evaluables son elegibles para la etapa de aumento de dosis); Si el paciente tuvo terapia regional en la única lesión que tiene, debe tener evidencia de imagen que confirme la progresión de la enfermedad después de la terapia regional;

9. El valor de la prueba para la evaluación de la función renal, hepática y de la médula ósea dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis debe cumplir con los requisitos a continuación:

   • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (plaquetas de pacientes con CHC ≥ 80 × 109/L ) y hemoglobina ≥ 9,0 g/dL;
   • TBIL ≤ 1,5 × LSN;
   • ALT y/o AST ≤ 1,5 × ULN, o ≤ 3 × ULN para sujetos con metástasis hepática/cáncer de células hepáticas;
   • Albúmina ≥ 28 g/L;
   • Creatinina ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min;
   • Proteinuria <2+ por análisis de orina; si Proteinuria ≥2+, se requiere proteinuria #1g por prueba de proteína en orina de 24 horas;
   • INR ≤ 1,5 y APTT ≤ 1,5 × LSN;
10. Esperanza de vida de más de 12 semanas;
11. Prueba de embarazo en sangre negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis para pacientes fértiles. Los pacientes fértiles femeninos y masculinos aceptan utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis, como anticonceptivos de doble barrera, condones, anticonceptivos orales o inyectables, dispositivos intrauterinos, abstinencia, etc. Todas las pacientes femeninas se considerarán fértiles a menos que la paciente femenina tenga menopausia natural o se haya sometido a menopausia artificial o esterilización (histerectomía, resección de apéndice bilateral);

Criterio de exclusión:

1. Los eventos adversos debidos a la terapia antitumoral previa no se han recuperado a ≤ CTCAE Grado 1, excepto alopecia y neurotoxicidad periférica con ≤ CTCAE grado 2 causadas por quimioterapia con platino;
2. Sufrir con otros tumores malignos dentro de los 5 años anteriores a la selección (esperar carcinoma de células basales curado o carcinoma escamoso en la piel, carcinoma de cuello uterino in situ) solo para pacientes en etapa de expansión de dosis;
3. Carcinoma hepatocelular fibrolamelar o carcinoma hepatocelular sarcomatoide o un componente de los tipos patológicos anteriores (CHC), o carcinoma de células escamosas gástricas o carcinoma adenoescamoso gástrico confirmado por diagnóstico histológico
4. Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) en exámenes previos o de detección;
5. Terapia antitumoral sistemática con medicamentos aprobados o en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, que incluye, entre otros: quimioterapia (se requiere un período de lavado de 2 semanas para el fluorouracilo oral), terapia endocrina y bioinmunoterapia, terapia dirigida (un período de lavado de 2 semanas o 5 vidas medias para la terapia diana de moléculas pequeñas) y medicina tradicional china (limitado a la medicina tradicional china con indicación clara para antitumorales; se requiere un período de lavado de 1 semana antes de la primera dosificación);
6. Radioterapia radical (más del 25 % de la médula ósea afectada) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
7. braquiterapia (como la implantación de perlas radiactivas) dentro de los 60 días anteriores a la primera dosis;
8. Cualquier terapia con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1/l2 o anticuerpo anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (o cualquier otro anticuerpo que actúe en la vía coestimuladora o de punto de control de las células T) o fruquintinib tratamiento en anterior;
9. Esteroides (más de 10 mg/día de prednisona u otras hormonas equivalentes) u otros agentes inmunosupresores para terapia sistémica dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, excepto aerosol nasal, inhalación u otro uso tópico de esteroides (es decir, no más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros corticoides);
10. Antecedentes de cualquier enfermedad autoinmune activa o enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, neumonía intersticial, uveítis, enfermedad inflamatoria intestinal, hepatitis, inflamación pituitaria, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, etc. (excepto pacientes con hipotiroidismo que puede controlarse solo con reemplazo hormonal terapia y pacientes con diabetes tipo I que solo necesitan terapia de reemplazo de insulina);
11. Cualquier vacuna viva o atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o prevista para la duración del estudio;
12. Cirugías mayores dentro de los 60 días anteriores a la primera dosis;
13. Cualquier cirugía o tratamiento invasivo (excepto biopsia por punción, cateterismo intravenoso), o heridas no cicatrizadas, úlceras, fracturas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
14. Derrame pleural maligno incontrolable, ascitis o derrame pericárdico (definido como ineficazmente controlado por diuresis o drenaje por punción a juicio de los investigadores);
15. Hipertensión no controlable por fármacos, definida como presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg;
16. Cualquier enfermedad o afección que afecte la absorción del fármaco o la incapacidad para tomar el fármaco en investigación por vía oral;
17. Los sustratos de inductores o inhibidores de CYP3A4, P-gp o BCRP (proteína resistente al cáncer de mama) se tomaron dentro de las 2 semanas o menos de 5 vidas medias (lo que fuera más largo) antes de la primera dosis
18. Los pacientes tienen úlcera activa de estómago y duodeno, colitis ulcerosa y otras enfermedades del tracto digestivo o tumores irresecables con sangrado activo u otras condiciones que pueden causar sangrado y perforación gastrointestinal, a juicio de los investigadores; o la existencia de perforación gastrointestinal o fístula gastrointestinal no curada posterior a tratamiento quirúrgico previo;
19. Pacientes con evidencia o antecedentes de propensión a la hemorragia dentro de los 2 meses anteriores a la primera dosis, independientemente de la gravedad (como melena, hematemesis, hemoptisis, heces con sangre);
20. Alto riesgo de sangrado en la selección debido a la invasión del tumor en los vasos principales, como la arteria pulmonar, la vena cava superior o la vena cava inferior, según lo determinen los investigadores;
21. Trombosis arterial o trombosis venosa profunda dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis, o eventos tromboembólicos (incluyendo accidente cerebrovascular y/o ataque isquémico transitorio) dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis, o debido a una bomba de infusión venosa implantada o trombosis derivada de un catéter, o aquellos con trombosis venosa superficial;
22. Enfermedades cardiovasculares de importancia clínica significativa, incluidas, entre otras, infarto agudo de miocardio, angina de pecho grave/inestable o injerto de derivación de arteria coronaria en los 6 meses anteriores a la primera dosis, insuficiencia cardíaca congestiva con grado ≥ 2 de la New York Heart Association (NYHA); fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%;
23. Anomalía electrolítica anormal clínicamente significativa según lo juzgado por los investigadores;
24. Infección activa o fiebre de origen desconocido antes de la primera dosis (temperatura corporal > 38,5 oC) en la selección;
25. Pacientes con tuberculosis pulmonar activa que reciben tratamiento antituberculoso o con tratamiento antituberculoso en el año anterior a la primera dosis;
26. Antecedentes de fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonitis por radiación, neumonía relacionada con medicamentos, deterioro grave de la función pulmonar, etc., que pueden interferir con la detección y el tratamiento de sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con medicamentos, excepto la neumonitis por radiación en la radiación. área de tratamiento;
27. Infección confirmada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
28. Enfermedad hepática clínicamente significativa, incluida la hepatitis viral activa [HBsAg y/o HbcAb es positivo y ADN del VHB (virus de la hepatitis B) > 10000 copias/mL o > 2000 UI/mL; VHC (virus de la hepatitis C) anticuerpo positivo y VHC ARN positivo], u otra hepatitis activa, cirrosis de moderada a grave clínicamente significativa;
29. Cualquier medicamento no aprobado tomado dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
30. Pacientes mujeres con embarazo o lactancia;
31. Antecedentes de alergias a cualquier ingrediente de Sintilimab o Fruquintinib o antecedentes significativos de alergia a cualquier monoanticuerpo;
32. Cualquier condición por la cual los investigadores juzgan a los pacientes no aptos para participar en este estudio.