Frukvintinibi yhdistelmänä sintilimabin kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteä kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumus;
2. 18-75 vuotta vanha; BMI > 18,5;
3. Annoksen nousuvaihe: Histologisesti tai sytologisesti diagnosoitu ei-leikkauskelpoinen tai metastaattinen pitkälle edennyt kiinteä kasvain (mukaan lukien maksasolusyöpä, munasarjasyöpä, kohdun limakalvosyöpä, kateenkorvan syöpä, NSCLC ja munuaissyöpä); Laajentumisvaihe: Histologisesti tai sytologisesti diagnosoitu ei-leikkauskelpoinen tai metastaattinen pitkälle edennyt maksasolusyöpä, munuaissyöpä, kohdun limakalvosyöpä, maha-suolikanavan kasvain;
4. Laajentumisvaiheessa olevien koehenkilöiden on toimitettava kudosnäyte MSI- tai dMMR-testiä varten;

5. Vaatimukset aiemmalle kasvainhoitojärjestelmälle:

   • Annoksen korotusvaihe: potilaat, jotka eivät ole saaneet standardihoitoa (sairauden eteneminen hoidon jälkeen tai sietämättömät hoidon sivuvaikutukset), ei standardihoitomenetelmää tai jotka eivät voi saada standardihoitoa

   • Tutkimuksen laajennusvaiheeseen osallistuvien potilaiden on saatava standardihoito taudin etenemisen jälkeen, tai toksisuus on sietämätöntä tai he eivät voi saada standardihoitoa. Vakiohoitovaatimukset potilaille, joilla on maksasolusyöpä, munuaissolusyöpä, kohdun limakalvosyöpä ja maha-suolikanavan kasvaimet (mahan adenokarsinooma, gastroesofageaalisen liitoksen adenokarsinooma ja kolorektaalinen adenokarsinooma) ovat seuraavat:

     • Potilaat, joilla on maksasolusyöpä, ovat saaneet molekyylikohdennettua hoitoa (sorafenibi tai lenvatinibi) ja/tai systeemistä kemoterapiaa (arseniittimonoterapia tai oksaliplatiinipohjaiset yhdistelmälääkkeet);
     • Potilaat, joilla on munuaissolusyöpä, ovat saaneet tavanomaista systeemistä kasvainten vastaista hoitoa (sunitinibi, sorafenibi, pezopanibi, aksitinibi, karbotinibi, bevasitsumabi yhdistettynä IFN-α:aan, temsirolimuusiin, interleukiini-2:een tai IFN-α:aan);
     • Endometriumsyöpäpotilaat ovat saaneet systeemistä kasvainten vastaista hoitoa (paitsi hormonihoitoa);
     • Potilaat, joilla on mahalaukun adenokarsinooma ja gastroesofageaalisen liitoksen adenokarsinooma, ovat aiemmin epäonnistuneet tavallisessa kemoterapiassa;
     • Kolorektaalinen adenokarsinoomapotilaat ovat aiemmin saaneet fluorourasiili + leukovoriini + platina tai irinotekaani ± setuksimabi tai bevasitsumabi yhdistelmähoitoa.
6. ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskykytila ​​0-1;
7. Child-Pugh-pistemäärä A (< 7) maksasolusyövän osalta;
8. Mitattavissa olevat leesiot vasteen arviointikriteerien mukaan (RECIST 1.1) ，Mahasyöpäpotilaat tarvitsevat mitattavia leesioita mahalaukun ulkopuolella (potilaat, joilla on vain arvioitavissa olevia vaurioita, ovat oikeutettuja annoksen korotusvaiheeseen); Jos potilaalla on ollut aluehoitoa ainoassa hänellä olevan leesiossa, sillä on oltava kuvantamisnäyttö, joka vahvistaa taudin etenemisen aluehoidon jälkeen;

9. Luuytimen, maksan ja munuaisten toiminnan arvioinnin testiarvon 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta tulee täyttää seuraavat vaatimukset:

   • absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l (HCC-potilaiden verihiutaleet ≥ 80 × 109/l) ja hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl;
   • TBIL ≤ 1,5 × ULN;
   • ALAT ja/tai ASAT ≤ 1,5 × ULN tai ≤ 3 × ULN potilailla, joilla on maksaetäpesäkkeitä/maksasolusyöpää;
   • Albumiini ≥ 28g/l；
   • kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min;
   • Proteinuria <2+ virtsan avulla; jos Proteinuria ≥2+, proteinuria #1g 24 tunnin virtsan proteiinitesti vaaditaan;
   • INR < 1,5 ja APTT < 1,5 × ULN;
10. elinajanodote yli 12 viikkoa;
11. Negatiivinen veren raskaustesti 7 päivää ennen ensimmäistä annostusta hedelmällisillä naispotilailla. Hedelmälliset nais- ja miespotilaat sopivat käyttävänsä tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden kuluessa viimeisestä annoksesta, kuten kaksoisesteehkäisyä, kondomeja, oraalisia tai injektioehkäisyvalmisteita, kohdunsisäisiä välineitä, raittiutta jne. Kaikki naispotilaat katsotaan hedelmällisiksi, ellei naispotilaalla ole luonnolliset vaihdevuodet tai hänelle on tehty keinotekoiset vaihdevuodet tai sterilointi (kohdunpoisto, molemminpuolinen lisäkkeen resektio);

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiemmasta kasvaimia estävästä hoidosta johtuvat haittatapahtumat eivät ole toipuneet arvoon ≤ CTCAE asteen 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja perifeeristä hermotoksisuutta, jossa platinakemoterapian aiheuttama CTCAE asteen 2 luokka on ≤;
2. Muiden pahanlaatuisten kasvainten kärsiminen 5 vuoden aikana ennen seulontaa (odotetaan parantunutta tyvisolusyöpää tai ihon levyepiteelisyöpää, kohdunkaulan karsinooma in situ) vain potilaille, jotka ovat annoksen laajentamisvaiheessa;
3. Fibrolamellaarinen hepatosellulaarinen karsinooma tai sarkomatoidinen hepatosellulaarinen syöpä tai edellä mainittujen patologisten tyyppien (HCC) komponentti, tai mahalaukun levyepiteelisyöpä tai mahalaukun adenosquamous syöpä, joka on vahvistettu histologisella diagnoosilla
4. Keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet edellisessä tai seulonnassa;
5. Järjestelmällinen kasvainten vastainen hoito hyväksytyillä tai tutkituilla lääkkeillä 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: kemoterapia (2 viikon pesujakso vaaditaan suun kautta otettavalle fluorourasiilille), endokriininen hoito ja bioimmunoterapia, kohdennettu hoito (2 viikon tai 5 puoliintumisajan huuhtoutumisaika pienimolekyyliselle kohdehoidolle) ja perinteinen kiinalainen lääketiede (rajoittuu perinteiseen kiinalaiseen lääketieteeseen, jossa on selkeä indikaatio kasvainten torjuntaan; 1 viikon pesujakso vaaditaan ennen ensimmäistä hoitoa annostelu);
6. Radikaali sädehoito (yli 25 % luuytimestä) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
7. Brakyterapia (kuten radioaktiivisten helmien implantointi) 60 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta;
8. Mikä tahansa hoito anti-PD-1- tai anti-PD-L1/l2-vasta-aineilla tai anti-sytotoksisilla T-lymfosyytteihin liittyvällä antigeeni-4- (CTLA-4) -vasta-aineella (tai millä tahansa muulla vasta-aineella, joka vaikuttaa T-solujen kostimulatoriseen tai tarkistuspistereittiin) tai frukvintinibillä hoito edellisessä;
9. Steroidit (yli 10 mg/vrk prednisonia tai muita vastaavia hormoneja) tai muita immunosuppressiivisia aineita systeemiseen hoitoon 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, paitsi nenäsumutetta, inhaloitavaa tai muuta steroidin paikallista käyttöä (esim. enintään 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavia annoksia muita kortikosteroideja);
10. Aiempi aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen interstitiaalinen keuhkokuume, uveiitti, tulehduksellinen suolistosairaus, hepatiitti, aivolisäkkeen tulehdus, vaskuliitti, systeeminen lupus erythematosus jne. (paitsi potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, joka voidaan hallita vain hormonikorvauksella tyypin I diabetesta sairastavat potilaat, jotka tarvitsevat vain insuliinikorvaushoitoa);
11. Mikä tahansa elävä tai heikennetty elävä rokote 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai suunniteltu tutkimuksen ajaksi;
12. Suuret leikkaukset 60 päivän sisällä ennen ensimmäistä annostusta;
13. Mikä tahansa leikkaus tai invasiivinen hoito (paitsi pistobiopsia, suonensisäinen katetrointi) tai parantumattomat haavat, haavaumat, murtumat 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annostusta;
14. Hallitsematon pahanlaatuinen keuhkopussin effuusio, askites tai perikardiaalinen effuusio (määritelty tutkijoiden arvioimana diureesin tai pistodrenaation tehottomana hallinnassa);
15. Lääkkeillä hallitsematon hypertensio, joka määritellään systoliseksi verenpaineeksi ≥ 140 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥ 90 mmHg;
16. Mikä tahansa sairaus tai tila, joka vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen tai kyvyttömyys ottaa tutkittavaa lääkettä suun kautta;
17. CYP3A4:n indusoijat tai estäjät, P-gp- tai BCRP-substraatit (rintasyöpäresistenttien proteiinien) otettiin 2 viikon tai alle 5 puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi oli pidempi) ennen ensimmäistä annosta
18. Potilailla on aktiivinen maha- ja pohjukaissuolihaava, haavainen paksusuolentulehdus ja muut ruoansulatuskanavan sairaudet tai ei-leikkauksellisia kasvaimia, joihin liittyy aktiivista verenvuotoa, tai muita tiloja, jotka voivat aiheuttaa tutkijoiden arvioiden mukaan maha-suolikanavan verenvuotoa ja perforaatiota; tai maha-suolikanavan perforaatio tai parantumaton maha-suolikanavan fisteli edellisen kirurgisen hoidon jälkeen;
19. Potilaat, joilla on todisteita tai aiempi verenvuotoalttius 2 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta, vakavuudesta riippumatta (kuten melena, hematemesis, hemoptysis, veriset ulosteet)）；
20. Suuri verenvuotoriski seulonnassa johtuen kasvaimen tunkeutumisesta suuriin verisuoniin, kuten keuhkovaltimoon, ylempään onttolaskimoon tai alempaan onttolaskimoon, tutkijoiden määrittämänä;
21. Valtimotromboosi tai syvä laskimotromboosi 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta tai tromboemboliset tapahtumat (mukaan lukien aivohalvaus ja/tai ohimenevä iskeeminen kohtaus) 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta; tai implantoidun laskimoinfuusiopumpun tai katetriperäisen tromboosin vuoksi. pinnallisen laskimotromboosin kanssa;
22. Kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, akuutti sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris tai sepelvaltimon ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) asteella ≥ 2; Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %;
23. Kliinisesti merkittävä epänormaali elektrolyyttipoikkeavuus tutkijoiden arvioiden mukaan;
24. Aktiivinen infektio tai kuume, jonka alkuperää ei tunneta ennen ensimmäistä annosta (ruumiinlämpö > 38,5 oC) seulonnassa;
25. Potilaat, joilla on aktiivinen keuhkotuberkuloosi ja jotka saavat tuberkuloosilääkitystä tai tuberkuloosilääkitystä 1 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta;
26. Aiempi keuhkofibroosi, interstitiaalinen keuhkokuume, pneumokonioosi, säteilykeuhkotulehdus, lääkkeisiin liittyvä keuhkokuume, vakava keuhkojen toiminnan heikkeneminen jne., jotka voivat häiritä epäiltyjen lääkkeisiin liittyvän keuhkomyrkytysten havaitsemista ja hoitoa, paitsi säteilykeuhkotulehdus säteilyssä hoitoalue;
27. Vahvistettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio;
28. Kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virushepatiitti [HBsAg ja/tai HbcAb on positiivinen ja HBV (hepatiitti B -virus) DNA > 10000 kopiota/ml tai > 2000 IU/ml; HCV (hepatiitti C -virus) vasta-ainepositiivinen ja HCV RNA -positiivinen] tai muu aktiivinen hepatiitti, kliinisesti merkittävä kohtalainen tai vaikea kirroosi;
29. Kaikki hyväksymättömät lääkkeet, jotka on otettu 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
30. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät;
31. Aiempi allergia jollekin sintilimabin tai frukvintinibin aineosalle tai merkittävä allergia jollekin monovasta-aineelle;
32. Mikä tahansa tila, jonka perusteella tutkijat arvioivat, että potilaat eivät sovellu osallistumaan tähän tutkimukseen