Fruquintinib in combinatie met Sintilimab bij patiënten met gevorderde solide tumor

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming;
2. 18-75 jaar oud; BMI≥18,5;
3. Dosisescalatiefase: Histologisch of cytologisch gediagnosticeerde inoperabele of gemetastaseerde solide tumor in een gevorderd stadium (waaronder levercelkanker, eierstokkanker, endometriumkanker, thymuskanker, NSCLC en nierkanker); Expansiefase: histologisch of cytologisch gediagnosticeerd inoperabel of gemetastaseerd, gevorderde levercelkanker, nierkanker, endometriumkanker, gastro-intestinale tumor;
4. Proefpersonen in de expansiefase moeten weefselmonsters leveren voor de test van MSI of dMMR;

5. Vereisten voor eerdere antitumorsysteemtherapie:

   • Dosisescalatiefase: patiënten bij wie de standaardbehandeling niet is aangeslagen (ziekteprogressie na behandeling of ondraaglijke bijwerkingen van de behandeling), geen standaardbehandelingsmethode of niet in staat om standaardbehandeling te krijgen

   • Patiënten die deelnemen aan de uitbreidingsfase van het onderzoek moeten een standaardbehandeling krijgen na progressie van de ziekte, of toxiciteit is ondraaglijk, of kunnen geen standaardbehandeling krijgen. De standaard behandelingsvereisten voor patiënten met hepatocellulair carcinoom, niercelcarcinoom, endometriumkanker en gastro-intestinale tumoren (maag-adenocarcinoom, gastro-oesofageale junctie-adenocarcinoom en colorectaal adenocarcinoom) zijn als volgt:

     • Patiënten met hepatocellulair carcinoom hebben een moleculair gerichte therapie (sorafenib of lenvatinib) of/en systemische chemotherapie (arseniet monotherapie of op oxaliplatine gebaseerde combinatiegeneesmiddelen) gekregen;
     • Patiënten met niercelcarcinoom hebben een standaard systemische antitumorbehandeling gekregen (sunitinib, sorafenib, pezopanib, axitinib, carbotinib, bevacizumab gecombineerd met IFN-α, Temsirolimus, interleukine-2 of IFN-α);
     • Patiënten met endometriumkanker hebben een systemische antitumortherapie gekregen (behalve hormoontherapie);
     • Patiënten met adenocarcinoom van de maag en adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang faalden eerder bij standaardchemotherapie;
     • Patiënten met colorectaal adenocarcinoom hebben eerder fluorouracil + leucovorine + platina of irinotecan ± cetuximab of bevacizumab combinatietherapie gekregen.
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestatiestatus van 0-1;
7. Child-Pugh-score van A (< 7) voor levercelkanker;
8. Meetbare laesies volgens de responsevaluatiecriteria (RECIST 1.1), patiënten met maagkanker hebben meetbare laesies buiten de maag nodig (patiënten met alleen evalueerbare laesies komen in aanmerking voor dosisescalatie); Als de patiënt regionale therapie heeft gehad op de enige laesie die zij/hij heeft, moet er beeldvormingsbewijs zijn dat ziekteprogressie bevestigt na de regionale therapie;

9. De testwaarde voor evaluatie van de beenmerg-, lever- en nierfunctie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosering moet voldoen aan de onderstaande vereisten:

   • absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l (bloedplaatjes van HCC-patiënten ≥ 80 x 109/l) en hemoglobine ≥ 9,0 g/dl;
   • TBIL ≤ 1,5 × ULN;
   • ALAT en/of ASAT ≤ 1,5 × ULN, of ≤ 3 × ULN voor proefpersonen met levermetastase/levercelkanker;
   • Albumine ≥ 28g/L;
   • Creatinine ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥50 ml/min;
   • Proteïnurie <2+ door urineonderzoek; als proteïnurie ≥2+, is proteïnurie #1g volgens 24-uurs urine-eiwittest vereist;
   • INR ≤ 1,5 en APTT ≤ 1,5 × ULN;
10. Levensverwachting van meer dan 12 weken;
11. Negatief van bloedzwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosering voor vruchtbare vrouwelijke patiënten. Vruchtbare vrouwelijke en mannelijke patiënten stemmen ermee in om tijdens het onderzoek en binnen 6 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals anticonceptie met dubbele barrière, condooms, orale of injectie-anticonceptiva, intra-uteriene apparaten, onthouding, enz. Alle vrouwelijke patiënten worden als vruchtbaar beschouwd, tenzij de vrouwelijke patiënt een natuurlijke menopauze heeft of een kunstmatige menopauze of sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale resectie van het aanhangsel);

Uitsluitingscriteria:

1. De bijwerkingen als gevolg van eerdere antitumortherapie zijn niet hersteld tot ≤ CTCAE-graad 1, behalve alopecia en perifere neurotoxiciteit met ≤ CTCAE-graad 2 veroorzaakt door platinachemotherapie;
2. Lijdend aan andere kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar voorafgaand aan screening (verwacht genezen basaalcelcarcinoom of plaveiselcarcinoom op de huid, cervicaal carcinoom in situ) alleen voor patiënten in het dosisexpansiestadium;
3. Fibrolamellair hepatocellulair carcinoom of sarcomatoïde hepatocellulair carcinoom of een component van de bovengenoemde pathologische typen (HCC), of plaveiselcelcarcinoom van de maag of adenosquameus maagcarcinoom bevestigd door histologische diagnose
4. Metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij eerdere of screening;
5. Systematische antitumortherapie met goedgekeurde of experimentele geneesmiddelen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosering, inclusief maar niet beperkt tot: chemotherapie (een wash-outperiode van 2 weken vereist voor orale fluorouracil), endocriene therapie en bio-immunotherapie, gerichte therapie (een wash-outperiode van 2 weken of 5 halfwaardetijden voor therapie met kleine moleculen) en traditionele Chinese geneeskunde (beperkt tot de traditionele Chinese geneeskunde met duidelijke indicatie voor antitumor; een wash-outperiode van 1 week vereist voorafgaand aan de eerste dosering);
6. Radicale radiotherapie (meer dan 25% beenmerg betrokken) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosering;
7. Brachytherapie (zoals implantatie van radioactieve korrels) binnen 60 dagen voorafgaand aan de eerste dosering;
8. Elke therapie met anti-PD-1- of anti-PD-L1/l2-antilichamen of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4)-antilichaam (of een ander antilichaam dat inwerkt op de co-stimulatie van T-cellen of de controlepuntroute) of fruquintinib behandeling in het verleden;
9. Steroïden (meer dan 10 mg/dag prednison of andere equivalente hormonen) of andere immunosuppressieve middelen voor systemische therapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosering, behalve neusspray, geïnhaleerd of ander lokaal gebruik van steroïden (d.w.z. niet meer dan 10 mg/dag prednison of equivalente doses van andere corticosteroïden);
10. Geschiedenis van een actieve auto-immuunziekte of auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot interstitiële pneumonie, uveïtis, inflammatoire darmziekte, hepatitis, hypofyse-ontsteking, vasculitis, systemische lupus erythematosus, enz. (behalve patiënten met hypothyreoïdie die alleen onder controle kan worden gebracht door hormoonvervanging therapie en patiënten met diabetes type I die alleen insulinevervangende therapie nodig hebben);
11. Elk levend of verzwakt levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosering of gepland voor de duur van het onderzoek;
12. Grote operaties binnen 60 dagen voorafgaand aan de eerste dosering;
13. Elke operatie of invasieve behandeling (behalve punctiebiopsie, intraveneuze katheterisatie), of niet-genezende wonden, zweren, breuken binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosering;
14. Onbeheersbare kwaadaardige pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie (gedefinieerd als niet effectief onder controle gehouden door diurese of punctiedrainage beoordeeld door onderzoekers);
15. Geneesmiddeloncontroleerbare hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg;
16. Elke ziekte of aandoening die de opname van het geneesmiddel beïnvloedt, of het onvermogen om het onderzoeksgeneesmiddel oraal in te nemen;
17. CYP3A4-inductoren of -remmers, P-gp- of BCRP-substraten (Breast Cancer Resistant Protein) werden ingenomen binnen 2 weken of minder dan 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst was) voorafgaand aan de eerste dosering
18. De patiënten hebben actieve zweren van maag en twaalfvingerige darm, colitis ulcerosa en andere aandoeningen van het spijsverteringskanaal of niet-reseceerbare tumoren met actieve bloeding, of andere aandoeningen die gastro-intestinale bloedingen en perforatie kunnen veroorzaken, zoals beoordeeld door onderzoekers; of het bestaan ​​van gastro-intestinale perforatie of gastro-intestinale fistel niet genezen na eerdere chirurgische behandeling;
19. Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van neiging tot bloeden binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosering, ongeacht de ernst (zoals melena, hematemesis, bloedspuwing, bloederige ontlasting）；
20. Hoog risico op bloedingen bij screening als gevolg van tumorinvasie in grote vaten, zoals longslagader, vena cava superior of vena cava inferior, zoals vastgesteld door onderzoekers;
21. Arteriële trombose of diepe veneuze trombose binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosering, of trombo-embolische voorvallen (waaronder beroerte en/of voorbijgaande ischemische aanval) binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosering; met oppervlakkige veneuze trombose;
22. Cardiovasculaire aandoeningen van significant klinisch belang, waaronder, maar niet beperkt tot, acuut myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris of coronaire bypassoperatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosering, congestief hartfalen met graad ≥ 2 van de New York Heart Association (NYHA); Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%;
23. Klinisch significante abnormale elektrolytenafwijking zoals beoordeeld door onderzoekers;
24. Actieve infectie of koorts van onbekende oorsprong voorafgaand aan de eerste dosering (lichaamstemperatuur > 38,5 oC) bij screening;
25. Patiënten met actieve longtuberculose die een antituberculosebehandeling krijgen of een antituberculosebehandeling ondergaan binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosering;
26. Voorgeschiedenis van longfibrose, interstitiële pneumonie, pneumoconiose, bestralingspneumonitis, geneesmiddelgerelateerde longontsteking, ernstige verslechtering van de longfunctie, enz., die de detectie en behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde longtoxiciteit kunnen verstoren, met uitzondering van stralingspneumonitis in de bestraling behandelingsgebied;
27. Bevestigde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv);
28. Klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale hepatitis [HBsAg en/of HbcAb is positief en HBV (hepatitis B-virus) DNA > 10.000 kopieën/ml of > 2000 IE/ml; HCV (hepatitis C-virus) antilichaam positief en HCV RNA positief], of andere actieve hepatitis, klinisch significante matige tot ernstige cirrose;
29. Elk niet-goedgekeurd medicijn dat binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosering is ingenomen.
30. Vrouwelijke patiënten met zwangerschap of borstvoeding;
31. Geschiedenis van allergieën voor een ingrediënt van Sintilimab of Fruquintinib of significante allergiegeschiedenis voor een mono-antilichaam;
32. Elke aandoening op grond waarvan onderzoekers patiënten beoordelen die niet geschikt zijn om aan dit onderzoek deel te nemen