造血幹細胞の老化 - 骨髄異形成の分子構造と高齢者の虚弱に対する無効な造血の臨床的寄与

貧血の有病率と発生率は、加齢とともに増加する傾向があります。 比較的低いヘモグロビン濃度は、高齢者の一般的な検査所見であり、ほとんどの場合、医師は臨床的関連性のない徴候、または健康に独立した影響を与えない基礎となる慢性疾患のマーカーとして判断します.

近年、いくつかの研究が、貧血が無実の傍観者として広範に自己永続的に認識されていることに異議を唱え始めており、一般集団の認知および生活の質の悪化、入院および死亡のリスクの増加を報告しています。 高齢者に注目すると、貧血は虚弱症候群の表現型の特徴と明確に関連しており、65 ～ 70 歳の個人の 3 ～ 5%、さらに重要なことには 85 歳以上の人の 30% が罹患しています。

虚弱な高齢者の間では、貧血は筋力低下、パフォーマンスの低下、転倒、死亡などの虚弱関連の問題の発生に対する強力な予後因子です。 栄養不足、慢性炎症、腎機能不全が高齢者の貧血の大部分を占めていますが、根本的な原因は 25% のケースで説明されていません。 予備的証拠は、かなりの割合の「原因不明の貧血」が骨髄異形成 (MDS) の原因である可能性があることを示しています。 MDS は、一般的に高齢者に発生する状態であり、造血幹細胞 (HSC) のクローン増殖を特徴とし、分化および成熟する能力を部分的に保持していますが、非効率的な方法 (無効な造血) で行われます。 貧血は、MDS の最も重要な予後因子です。 時間の経過とともに、患者の一部は明白な骨髄性悪性腫瘍 (すなわち、急性白血病) に発展します。

体細胞変異は、健康な HSC のゲノムに低い頻度で発生しますが、正常な DNA 複製中に検出可能な頻度で発生します。 ほとんどの突然変異は DNA 修復メカニズムによって急速に修正されますが、持続する突然変異は HSC の自己複製中に伝播されます。 いくつかの証拠は、これらの初期のドライバー変異が、明確な臨床表現型を伴う進化の将来の軌跡を決定することを示唆しています。 研究コミュニティでは、ゲノム配列決定によって提供される翻訳の機会について多くの興奮があり、老化に関連する臨床状態を決定する際にゲノムが環境要因とどのように相互作用するかの特定の種類の突然変異プロセスの特定と、パーソナライズされた方法の実装につながる可能性があります。すべての患者の分子診断と治療。 このトランスレーショナル リサーチ プロジェクトでは、次世代シーケンシング (NGS) 技術に基づく統合ゲノム解析を使用して、研究者は MDS のゲノム アーキテクチャを分析し、フレイルの多くの特徴と個人の脆弱性に大きく貢献することを計画しています。 研究者は、「健康と貧血」研究に属する大規模で十分に特徴付けられた個人のコホートで、候補遺伝子の突然変異分析を行います。 「健康と貧血」は、イタリア北西部の町、ピエモンテ州ビエッラ市のすべての高齢者住民を対象とした、人口ベースの前向き観察研究 (2003 ～ 2013 年) です。 認知と機能状態、気分と生活の質、疲労、入院、および死亡率に関するデータとともに、血液学的パラメーターがすべての患者について収集されました。 さらに、血液悪性腫瘍の発生に関する完全な情報は、2018 年までの地域の腫瘍登録によって提供されました。 研究者は、高齢者におけるクローン性造血の誘導に関連する遺伝子を特定し、体細胞変異を臨床的/血液学的特徴およびMDSおよび/または顕性白血病への進行と相関させることを目指しています。 さらに、研究者は、HSC における骨髄異形成のクローン構造、クローン確立のダイナミクスを明らかにするために、CD34+ コンパートメント (造血幹細胞、多能性前駆細胞、骨髄性共通前駆細胞、および顆粒球前駆細胞) から単一細胞由来の造血コロニーの遺伝子型を決定します。および造血分化中の拡大、および疾患の表現型および進化との関係。 最後に、「健康と貧血の研究」からの臨床データを分析することにより、研究者は骨髄異形成関連貧血が虚弱症候群の発症とその臨床的後遺症に及ぼす臨床的寄与を調査します。 骨髄異形成の分子構造の定義により、高齢者の貧血の現在の診断と分類、および罹患率/死亡率に関連する疾患の個々の患者のリスクの評価を改善することができます。 最後に、骨髄異形成の患者では、遺伝子配列決定により、特定の遺伝子型が特定の治療法に対して脆弱であることが予測されるため、治療介入の個人レベルのタイミングとモダリティを最適化するための基礎が提供されます。 MOnzino 80-plus 研究の研究集団は、検証コホートとして使用されます。