Ældning af hæmatopoietiske stamceller - molekylær arkitektur af marvdysplasi og klinisk bidrag af ineffektiv hæmatopoiesis til skrøbelighed hos ældre

Forekomsten og forekomsten af ​​anæmi har en tendens til at stige med alderen. Relativt lave hæmoglobinkoncentrationer er et almindeligt laboratoriefund hos ældre, for størstedelens vedkommende vurderet af læger som et tegn uden klinisk relevans eller som en markør for en underliggende kronisk sygdom uden selvstændig indflydelse på helbredet.

I de senere år er adskillige undersøgelser begyndt at udfordre den udbredte og selvvedvarende opfattelse af anæmi som en uskyldig tilskuer, der rapporterer dårligere kognitive og livskvalitetsresultater og øget risiko for hospitalsindlæggelse og dødelighed i den generelle befolkning. Med fokus på ældre mennesker har anæmi en klar sammenhæng med de fænotypiske træk ved skrøbelighedssyndrom, der påvirker 3-5% af individer i alderen 65-70 år og, endnu vigtigere, 30% af dem i alderen 85 år eller ældre.

Blandt skrøbelige ældre voksne er anæmi en stærk prognostisk faktor for udvikling af skrøbelighedsrelaterede problemer såsom muskelsvaghed, nedsat ydeevne, fald og dødelighed. Mangel på næringsstoffer, kronisk inflammation og nyreinsufficiens tegner sig for langt de fleste tilfælde af anæmi hos ældre, mens den underliggende årsag forblev uforklaret i 25 % af tilfældene. Foreløbige beviser indikerer, at en betydelig del af ''uforklaret anæmi'' kan forklare myelodysplasi (MDS). MDS er en tilstand, der typisk forekommer hos ældre mennesker, karakteriseret ved klonal proliferation af hæmatopoietiske stamceller (HSC), som delvist bevarer deres evne til at differentiere og modnes, men gør det på en ineffektiv måde (ineffektiv hæmatopoiesis). Anæmi repræsenterer den vigtigste prognostiske faktor ved MDS. Med tiden udvikler en del af patienterne sig til åbenlys myeloid malignitet (dvs. akut leukæmi).

Somatiske mutationer forekommer i genomerne af sund HSC med en lav, men påviselig frekvens under normal DNA-replikation. Selvom de fleste mutationer hurtigt korrigeres af DNA-reparationsmekanismer, formeres de, der fortsætter, under HSC-selvfornyelse. Nogle beviser tyder på, at disse tidlige drivermutationer dikterer fremtidige udviklingsbaner med forskellige kliniske fænotyper. Der har været stor begejstring i forskersamfundet om de translationelle muligheder, som genomsekventering tilbyder, hvilket muligvis fører til identifikation af specifikke typer af mutationsprocesser for, hvordan genomet interagerer med miljøfaktorer ved bestemmelse af kliniske forhold forbundet med aldring og til implementering af en personlig molekylær diagnose og behandling for hver patient. I dette translationelle forskningsprojekt, ved hjælp af en integreret genomisk analyse baseret på næste generations sekventeringsteknologier (NGS), planlægger efterforskerne at dissekere den genomiske arkitektur af MDS, hvilket i væsentlig grad bidrager til mange træk ved skrøbelighed og til individuel sårbarhed. Efterforskerne vil udføre mutationsanalyse af kandidatgener i en stor og velkarakteriseret kohorte af individer, der tilhører "Health and Aemia" undersøgelsen. "Sundhed og anæmi" er en prospektiv befolkningsbaseret observationsundersøgelse (2003-2013) af alle ældre beboere i kommunen Biella, Piemonte, en by i den nordvestlige del af Italien. Hæmatologiske parametre sammen med data om kognition og funktionel status, humør og livskvalitet, træthed, indlæggelse og dødelighed blev indsamlet for alle patienter. Desuden blev fuldstændig information om udviklingen af ​​hæmatologiske maligniteter leveret af det lokale tumorregister frem til 2018. Efterforskerne sigter mod at identificere gener forbundet med induktion af klonal hæmatopoiese hos ældre mennesker og derefter at korrelere somatiske mutationer med kliniske/hæmatologiske træk og progression til MDS og/eller åbenlys leukæmi. Desuden vil efterforskerne genotype enkeltcelle-afledte hæmatopoietiske kolonier fra CD34+-kompartmenter (hæmatopoietiske stamceller, multipotente stamceller, almindelige myeloid-progenitorer og granulocyt-progenitorer) for at afklare den klonale arkitektur af marv-theclonal dysplasi i HSC, og ekspansion under hæmatopoietisk differentiering, og deres forhold til sygdommens fænotype og evolution. Endelig vil efterforskerne ved at analysere kliniske data fra "Health and Aemia study" undersøge det kliniske bidrag fra myelodysplasi-relateret anæmi til udviklingen af ​​skrøbelighedssyndrom og dets kliniske følgevirkninger. Definitionen af ​​molekylær arkitektur for marvdysplasi ville give os mulighed for at forbedre den nuværende diagnose og klassificering af anæmi hos ældre og vurderingen af ​​individuelle patienters risiko for sygdomsassocieret morbiditet/dødelighed. Endelig forventes gensekventering hos patienter med marvdysplasi at forudsige sårbarheden af ​​en bestemt genotype over for specifik behandling og dermed give grundlag for optimering på individuelt niveau timing og modalitet af terapeutisk intervention. Studiepopulationen i MOnzino 80-plus-undersøgelsen vil blive brugt som valideringskohorte.